[發(fā)明專利]奧曲肽在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010061159.X
• 申請(qǐng)日: 2020-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN111068041A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁艷;王廣基;徐揚(yáng)帆
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/08
• 分類號(hào): A61K38/08;A61K9/00;A61P1/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明涉及生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽治療潰瘍性結(jié)腸炎的口服給藥途徑，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了口服給予奧曲肽對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的治療作用，潰瘍性結(jié)腸炎小鼠在口服給予奧曲肽后炎癥水平顯著下降。本發(fā)明提供了口服給藥劑量不同會(huì)引起的副作用(劑量過高會(huì)引起毒性)。本發(fā)明還提供了在有預(yù)給藥情況下，口服途徑給予奧曲肽會(huì)出現(xiàn)與未預(yù)給藥不同的藥效情況，并通過藥物組織分布實(shí)驗(yàn)證實(shí)了預(yù)給藥情況下的口服奧曲肽的藥物累積。本實(shí)驗(yàn)還提供了潰瘍性結(jié)腸炎小鼠口服奧曲肽吸收程度要高于正常小鼠的口服藥動(dòng)學(xué)行為。本發(fā)明增加了生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽治療潰瘍性結(jié)腸炎的口服給藥途徑，提高了患者的順應(yīng)性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)，特別是涉及生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽治療潰瘍性結(jié)腸炎的給藥途徑的改變，具體地說是發(fā)現(xiàn)了奧曲肽的口服給藥途徑，提高藥品使用的安全性及順應(yīng)性。

背景技術(shù)

隨著生命科學(xué)的發(fā)展，活性多肽類藥物已經(jīng)成為制藥行業(yè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域，多肽類藥物的研發(fā)和上市出現(xiàn)了逐步加速的趨勢(shì)。目前，全世界獲批上市的多肽類藥物已經(jīng)超過了50個(gè)，有約140個(gè)多肽類藥物在臨床研究中，而在臨床前研發(fā)階段中的多肽類藥物達(dá)到500至600個(gè)。但由于多肽藥物口服時(shí)受其本身的物理化學(xué)性質(zhì)的限制，比如在胃酸中不穩(wěn)定，易被胃腸道中的酶降解而失去生物活性，不易透過胃腸道粘膜等，限制了多肽藥物的口服給藥，降低了患者的順應(yīng)性，而嚴(yán)重限制了它的市場(chǎng)潛力。

生長(zhǎng)抑素是在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺體、消化系統(tǒng)，甚至一些腫瘤中廣泛分布的多肽類激素，通過與生長(zhǎng)抑素受體不同亞型(sstr1-5)結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用，包括抑制腺體和激素分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)和細(xì)胞分化等。此外對(duì)抑制腫瘤，特別是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也有重要作用。天然的生長(zhǎng)抑素在體內(nèi)不穩(wěn)定，半衰期短(2-3min)。一系列人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽等保留了天然生長(zhǎng)抑素的活性基團(tuán)氨基酸序列Phe-Trp-Lys-Thr，并運(yùn)用醇化、酰胺化、D型氨基酸對(duì)多肽進(jìn)行修飾，以克服天然生長(zhǎng)抑素的不足，并且成為已上市的較為成功的肽類藥物。

同絕大多數(shù)的肽類藥物一樣，國(guó)內(nèi)外目前生長(zhǎng)抑素類似物多肽的給藥途徑為注射給藥。由于患者對(duì)注射給藥的順應(yīng)性大大低于口服給藥，因此開發(fā)生長(zhǎng)抑素類似物多肽的口服給藥途徑對(duì)患者來說具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種奧曲肽在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：本發(fā)明公開了奧曲肽在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。

所述生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽為通過一個(gè)二硫鍵連接的環(huán)型多肽，并且對(duì)肽鏈骨架進(jìn)行了一定的修飾，奧曲肽的結(jié)構(gòu)為：D-Phe—Cys—Phe—D-Trp—Lys—Thr—Cys—Thr(ol)。其中第一位的苯丙氨酸和第四位的色氨酸為D型氨基酸，第八位的蘇氨酸改造為蘇氨醇。肽鏈骨架環(huán)狀結(jié)構(gòu)的特征，以及D型氨基酸，非天然氨基酸等的引入，使得奧曲肽在胃腸道內(nèi)具有一定的抗酶解能力，因此可以通過口服給藥。

本發(fā)明還公開了奧曲肽在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎口服藥物中的應(yīng)用。所述藥物中奧曲肽的含量為低劑量，預(yù)給藥情況下為1mg/kg；正常給藥情況下為10mg/kg。

本發(fā)明是通過對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽的口服給藥途徑在潰瘍性結(jié)腸炎C57BL/6小鼠體內(nèi)以及人正常結(jié)腸上皮細(xì)胞NCM-460的炎癥模型的藥效研究實(shí)現(xiàn)的。生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽的口服給藥途徑可以顯著降低LPS引起的人正常結(jié)腸上皮細(xì)胞NCM-460的炎癥水平，可以顯著降低由DSS引起的C57BL/6小鼠的潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥水平。