[發明專利]帕瑞昔布鈉取代雜質及其制備方法在審
| 申請號： | 202010059658.5 | 申請日： | 2020-01-19 |
| 公開（公告）號： | CN111153865A | 公開（公告）日： | 2020-05-15 |
| 發明（設計）人： | 齊創宇;羅國軍;嚴宏營;陸旻;張艷;朱驟海;杜狄崢 | 申請（專利權）人： | 上海臣邦醫藥科技股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D261/08 | 分類號： | C07D261/08 |
| 代理公司： | 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224 | 代理人： | 杜寒宇 |
| 地址： | 200135 上海市浦東新區中國(上海)*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 帕瑞昔布鈉 取代 雜質 及其 制備 方法 | ||
1.一種帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)具有式I結構的化合物與鹽酸羥胺反應，得具有式II結構的化合物；
(2)具有所述式II結構的化合物與乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反應并關環，得具有式III結構的化合物；
(3)具有式III結構的化合物脫水，得具有式IV結構的化合物；
(4)具有式IV結構的化合物進行氯磺化，或進行氯磺化和氨化，或進行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V結構化合物；
所述R1和R2分別獨立地選自H或Br，且所述R1和R2不同時為H；
所述R3和R4分別獨立地選自H或-S(OO)R5，且所述R3和R4不同時為H；
所述R5選自Cl、-NH2或丙酰氨基。
2.根據權利要求1所述的帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，
步驟(1)中，混合所述具有式I結構的化合物、醋酸鈉、鹽酸羥胺和溶劑，升溫至60～70℃，攪拌8h～12h，對反應產物進行萃取，得所述具有式II結構的化合物；及/或，
步驟(2)中，于-70～-80℃下，混合所述具有式II結構的化合物、二異丙基胺鋰的四氫呋喃溶液和溶劑，攪拌0.5h～2h，然后升溫至-25～-35℃，再攪拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室溫下攪拌12h～16h，對反應產物進行萃取，得所述具有式III結構的化合物；及/或，
步驟(3)中，混合所述具有式III結構的化合物、對甲苯磺酸一水合物和溶劑，升溫至50～70℃，攪拌4h～6h，對反應產物進行分液和萃取，得所述具有式IV結構的化合物；及/或，
步驟(4)中，所述具有式IV結構的化合物進行氯磺化，或進行氯磺化和氨化，或進行氯磺化、氨化和丙酰化，得所述具有式V結構化合物。
3.根據權利要求1所述的帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，所述式I選自以下結構中的一種；
4.根據權利要求3所述的帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，所述具有式I結構的化合物的制備方法包括以下步驟：
具有式VI結構的化合物與草酰氯或氯化亞砜反應，得具有式VII結構的化合物；
具有式VII結構的化合物與溴苯或苯反應，得所述具有式I結構的化合物；
5.根據權利要求4所述的帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，所述具有式I結構的化合物為4-[2-(間溴苯基)乙酰基]溴苯；
所述具有式VI結構的化合物為2-(間溴苯基)乙酸；
所述具有式VII結構的化合物為2-(間溴苯基)乙酰氯。
6.根據權利要求5所述的帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，所述4-[2-(間溴苯基)乙酰基]溴苯的制備方法包括以下步驟：
于-5℃～5℃下，混合2-(間溴苯基)乙酸、草酰氯或氯化亞砜、溶劑，室溫攪拌4h～6h后，得2-(間溴苯基)乙酰氯；
于-5℃～5℃下，混合所述2-(間溴苯基)乙酰氯、溴苯、三氯化鋁和溶劑，室溫攪拌8h～12h后，靜置分液，得所述4-[2-(間溴苯基)乙酰基]溴苯。
7.根據權利要求4所述的帕瑞昔布鈉取代雜質的制備方法，其特征在于，所述具有式I結構的化合物為[2-(鄰溴苯基)乙酰基]苯；
所述具有式VI結構的化合物為2-(鄰溴苯基)乙酸；
所述具有式VII結構的化合物2-(鄰溴苯基)乙酰氯。
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