[發明專利]一種藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202010059101.1
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN113117087A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 鄒志華;王紅格;張珊
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/365;A61K31/502;A61K31/55;A61K31/454;A61K31/5025;A61P35/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 王澤云

本發明提供了包含土木香內酯和PARP抑制劑的藥物組合物，所述藥物組合物中土木香內酯和PARP抑制劑的摩爾濃度比為10:4?10:256。本發明的藥物組合物用于治療癌癥，特別是前列腺癌、結腸癌、肺癌和乳腺癌。本發明所述PARP抑制劑是具有PARP捕獲作用的PARP抑制劑，例如奧拉帕尼。本發明還提供了藥物組合物用于制備治療癌癥的藥物中的用途。使用本發明的藥物組合物治療時對腫瘤有合成致死作用。

技術領域

本發明屬于藥物領域，以土木香內酯和PARP抑制劑為有效成分的藥物組合物在制備抗癌、輔助抗癌的藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病，但是目前的抗癌治療效果還遠不理想，急需研發療效更好、特異性更高的治療方法。癌癥細胞有DNA復制壓力和DNA損傷，因而癌細胞的存活高度依賴于DNA損傷反應(DNA damage response,DDR)。因此，DNA修復和/或DDR是非常有前途的治療癌癥的靶標(Pilie et al.Nature Reviews Clinical Oncology.2019；16:81-104)。Poly(ADP-ribose)polymerase-1和2(多聚腺苷二膦酸-核糖聚合酶-1和-2)(PARP1和PARP2)在主要DNA修復通路和維持基因組穩定性中發揮重要的作用。作為第一種成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念的抗癌藥物，PARP抑制劑如奧拉帕尼(olaparib)等對于BRCA-1或BRCA-2突變的癌細胞有特異的致死毒性，因而獲準在臨床上用于對此類癌的治療(Lord,CJ,Ashworth,A.Science.2017；355:1152-58)。但是絕大多數種類癌的BRCA-1和-2基因是正常的，因而對PARP抑制劑不敏感。很多研究表明，PARP抑制劑使癌細胞對DNA損傷更敏感，因而可以與傳統放、化療起到合成致死效應。但是，由于PARP抑制劑與放、化療的組合療法對健康細胞的毒副作用太大，因而難以實際應用(Yap etal.American Society of Clinical Oncology Educational Book.2019:185-95)。

土木香內酯(Alantolactone,ATL)是傳統中草藥土木香的活性物質，為倍半萜類化合物，具有多種生物活性和藥理作用，包括抗炎、抗菌、抗癌等。過去的研究發現ATL在細胞內與硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase,TrxR)結合并抑制其活性，導致細胞內活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)水平升高(Zhang et al.Biochemicalpharmacology.2016；102:34-44)。由于癌細胞的內在ROS產生量和氧化壓力比正常細胞高，其抗氧化能力已經處于接近飽和狀態，ATL處理可以選擇性地使癌細胞內ROS升高至毒性水平，導致DNA的氧化損傷，而正常細胞因為內在氧化壓力低而不會產生DNA氧化損傷。因此，ATL與PARP抑制劑有望對癌細胞而非正常細胞產生合成致死效應。

發明內容

本發明的目的在于提供以土木香內酯(ATL)和PARP抑制劑為有效成分的藥物組合物在制備抗癌、輔助抗癌的藥物中的應用。在一種可能的情況下一種藥物可能發揮增加癌細胞對藥物組合物的其它藥物的敏感性。在另一情況下，抗癌劑的組合可具有增效甚至合成致死的治療效果。土木香內酯特異性引起ROS在腫瘤細胞中迅速上調，使得DNA氧化損傷快速積累并激活了PARP。而PARP抑制使得急劇或過量DNA單鏈斷裂轉為腫瘤致死性的DNA雙鏈斷裂。本發明發現土木香內酯顯著提高PARP抑制劑的抗腫瘤效果并且與PARP抑制劑具有合成致死性，且對正常細胞無毒性作用，因此具有治療癌癥的作用。