[發明專利]一種雷西納德和主要雜質進行有效分離的檢測方法

在審

• 申請號: 202010056710.1
• 申請日: 2020-01-19
• 公開（公告）號: CN111220728A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 夏中寧;吳進;王仕偉
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司海南分公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/34;G01N30/86
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 文小花

本發明涉及一種雷西納德和主要雜質進行有效分離的檢測方法。所述的檢測方法包括使用高效液相色譜法檢測雷西納德樣品中與主峰極性接近的雜質，特別是雜質2?((5?氯?4?(4?環丙基?1?萘)?4H?1,2,4?三唑?3?基)硫代)乙酸能和主峰進行有效分離的方法。在實際檢測過程中，本方法的檢測限達0.019μg/ml，以及能有效分離極性接近雜質，實用性強，檢測過程簡單、快捷。

技術領域

本發明涉及一種雷西納德和主要雜質進行有效分離的檢測方法，屬于醫藥生物技術領域。

背景技術

雷西納德(Lesinurad)，化學名為2-((5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸。雷西納德是一種新型治療痛風的藥物，其通過抑制尿酸鹽轉運蛋白1，促進尿酸排泄而降低尿酸水平。臨床研究顯示，雷西納德耐受性較好，且可劑量相關性地降低血漿中的尿酸水平，將其與黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇和非布索坦)聯用，可提高對上述藥物應答不佳的痛風患者的應答率，可有效加速痛風患者的尿酸消除，且具有較高安全性，市場前景良好。雷西納德的化學結構式為：

雷西納德的絕對生物利用度是約100％。口服給藥后雷西納德被迅速地吸收。給予單劑量ZURAMPIC片或在食物中或空腹狀態后，在1至4小時內達到峰濃度(C_max)。用單劑量ZURAMPIC從5至1200mg時，雷西納德的C_max和AUC暴露正比例地增加。

雷西納德的合成主要是通過2-((5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯的水解合成制備得到，但由于其一中間體2-((4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯使用NBS進行溴代時在水解階段容易產生氯代雜質(雜質Ⅰ)，因而2-((5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯的質量基本決定了雷西納德的質量。

經文獻檢索，有文獻報道了雷西納德的檢測方法，主要制訂了一個雜質，包括2-((5-氯-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(雜質Ⅰ)。

由于合成樣品中主要存在的雜質與雷西納德極性相近易包裹在主峰中，要達到完全的基線分離，采用文獻報道的高效液相色譜法或在上述方法基礎上的優化方法，則雷西納德和雜質Ⅰ未能達到一定的分離度。為確保臨床用藥的安全有效，有必要建立一種新的有效分離上述雜質的檢測方法。

在實際臨床領域中，藥品在臨床使用過程中產生的不良反應，除了與藥品主要成分的藥理活性有關外，還與藥品中存在的雜質有關聯，在臨床實踐中，不良反應有可能由藥品雜質產生，因此，為不斷提高雷西納德的安全性和有效性，本發明建立了一種能有效分離檢測雷西納德中可能存在的雜質方法。

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明提供了一種雷西納德和主要雜質進行有效分離的檢測方法，能夠對雷西納德中可能存在的雜質Ⅰ進行有效分離并進行定量檢測，進一步提高雷西納德的安全性和有效性。

本發明采取的技術方案如下：

一種雷西納德和主要雜質進行有效分離的檢測方法，所述檢測方法采用高效液相色譜法，所述檢測方法包括以下步驟：

S1、配制流動相：

流動相A：磷酸鹽緩沖液；

流動相B：甲醇；

S2、制備供試品溶液：稱取雷西納德樣品，加乙腈配制成供試品溶液，待用；

S3、制備混合對照品溶液：稱取雜質Ⅰ對照品，加入雷西納德樣品，加乙腈配制成混合對照品溶液，待用；所述雜質I為2-((5-氯-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸；