[發明專利]一種用于降血壓的芹菜素衍生物的制備

在審

• 申請號: 202010055722.2
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111154822A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 張才來
• 申請（專利權）人: 張才來
• 主分類號: C12P19/60
• 分類號: C12P19/60;C12P19/18;C12P19/14;A61K31/7048;A61P3/10;A61P9/10;A61P9/12;A61P29/00
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本發明提供了一種用于降血壓的芹菜素衍生物的制備和應用；本發明的芹菜素衍生物的制備方法為：在芹菜素5’位上連接異戊二烯基，然后用生物酶處理山茶苷A、山茶苷B，芹菜素?7?O葡萄糖苷，芹菜素?7?O?葡萄糖?2?O?芹糖苷等芹菜素衍生物，制備出高純度、高生物利用度的芹菜素衍生物；本發明的芹菜素衍生物具有溶解度高，生物利用度高的特點，抗炎效果是芹菜素的5?8倍，在降血壓和預防動脈粥樣硬化方面的效果也優于芹菜素。

技術領域

本發明涉及一種用于降血壓的芹菜素衍生物的制備以及用于抗炎、降血壓和預防動脈粥樣硬，屬于生物醫藥領域。

技術背景

芹菜素(apigenin)，又稱芹黃素，是天然存在的一種黃酮類化合物，廣泛存在于多種水果、蔬菜和豆類中，其中芹菜中含量最高。芹菜素或芹菜鮮汁均有明顯降壓、降低血脂的作用。芹菜素、芹菜苷能保護腦細胞，增強學習，提高記憶，預防動脈硬化以及可誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成等的作用(歷強，馬建倉譯。芹菜素的藥理學研究進展[J].國外醫學.中醫中藥分冊，2003,25,(3):147)。

芹菜素與其他黃酮類物質(槲皮素、山奈黃酮)相比具有低毒、無誘變性等特點。目前，芹菜素在醫藥、食品等行業有一定的應用。但由于芹菜素的水溶性較差、腸道吸收少，導致其口服生物利用度較低、體內活性較低，在一定程度上限制了它的應用。在芹菜素的7位上接上不同數量的糖基基團，得到芹菜素衍生物，其水溶性大大提高。芹菜素衍生物不僅在服用計量上比芹菜素少，生物利用度比芹菜素的藥效提高5倍以上。

異戊二烯基在生物合成中具有重要的作用。異戊烯基側鏈的存在增加了黃酮類化合物的親脂性和生物導向性，使其在生物體內更易透過細胞膜到達作用目標，大大提高了黃酮類化合物的藥用價值。

發明內容

芹菜素具有上述多種藥用價值，但其單體難溶于水，作為藥物直接使用時，在人體內的生物利用度低，難以充分發揮藥物療效。

本發明通過在芹菜素上引入異戊二烯基基團，進行烷基化反應，增加芹菜素的功效。解決異戊二烯基在黃酮化合物中應用較少的問題，增加芹菜素黃酮在抗炎、降血壓和預防動脈粥樣硬化等方面的功效。之后通過生物酶給已經烷基化的芹菜素添加糖基基團，得到高純度、高質量、高生物活性的芹菜素衍生物。芹菜素衍生物的溶解度比芹菜素提高200倍以上，可以廣泛的應用在食品、醫藥、化妝品等領域中。

本發明的芹菜素素衍生物(Ⅰ)的合成步驟為：

1)將5g芹菜素，1～2倍當量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于100～140℃反應8～16h，產物為Ⅱa，收率為90～92％；

2)將Ⅱa 5g和2～4倍的苯硫酚，0.3～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，在0℃，反應5～16h，產物為Ⅱb，收率為78～80％；

3)將Ⅱb 5g和3～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸異丁酯，三苯基膦為催化劑，THF溶液中，-20-0℃反應8～16h得到Ⅱc，收率為71～75％；

4)將Ⅱc 5g加入2倍當量的醋酸酐和10倍的醋酸銨，甲醇中回流18～24h得到添加異戊二烯基的目標產物Ⅱd，收率為80～85％。

5)用生物酶處理Ⅱd制備異戊二烯基芹菜素衍生物，其結構式如式(Ⅰ)。

其中：n＝1～5；R＝Glu、Rha；R₁＝H、CH₃、CH₂CH₃。本發明的步驟5)的反應條件：反應緩沖液質量分數為0.05～1％的磷酸氫二鉀——檸檬酸鉀緩沖液或質量分數為0.9％的KCl緩沖液；緩沖液的pH 7～10，反應溫度控制35～75℃，反應時間控制4～24小時，反應完成之后，抽濾烘干得到芹菜素衍生物。