[發(fā)明專利]一種用于降血脂的木犀草素衍生物制備

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010054811.5
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN111206060A
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張才來
• 申請（專利權(quán)）人: 張才來
• 主分類號: C12P19/18
• 分類號: C12P19/18;C12P19/14;C12P19/44;A61K31/7048;A61P3/06;A61P9/12;A61P9/00
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本發(fā)明提供了一種用于降血脂的木犀草素衍生物的制備；所述的木犀草素衍生物的合成步驟是在木犀草素5’位上連接異戊二烯基基團，然后在6’羥基上進行糖基化反應(yīng)得到木犀草素糖基化衍生物，最后對木犀草素糖基化的衍生物上的糖基進行?；磻?yīng)，可以制備出高溶解度和高生物活性的木犀草素衍生物；本發(fā)明的木犀草素衍生物在降低膽固醇引起的動脈粥樣硬化，增強毛細血管的舒張作用等方面的應(yīng)用優(yōu)于木犀草素。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于降血脂的木犀草素衍生物制備，以及作為降低膽固醇引起的動脈粥樣硬化，增強毛細血管的舒張的藥物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

技術(shù)背景

木犀草素(luteolin)是一種具有代表性的四羥基天然黃酮類化合物，多以糖苷的形式存在于多種植物中，以全葉青蘭、辣椒、野菊花、金銀花、紫蘇中含量較高。木犀草素具有良好的抗炎、抗過敏及抑制病毒的效果，可治療咳嗽、咳痰、支氣管哮喘等多種呼吸系統(tǒng)疾病，并能有效抑制PDE、SARS、HIV病毒。現(xiàn)有技術(shù)還發(fā)現(xiàn)木犀草素可有效減少心血管疾病的發(fā)生，并具有一定的腦保護作用。

異戊二烯基，在生物合成中具有重要的作用。異戊烯基側(cè)鏈的存在增加了黃酮類化合物的親脂性和生物導(dǎo)向性，使其在生物體內(nèi)更易透過細胞膜到達作用目標(biāo)，大大提高了黃酮類化合物的藥用價值。

但因木犀草素在水中和緩沖溶液中的溶解度低，使木犀草素的生物利用度低，效果不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

木犀草素具有上述多種藥用價值，但其單體難溶于水，作為藥物直接使用時，在人體內(nèi)的生物利用度低，難以充分發(fā)揮其生物功能。因此本發(fā)明對木犀草素進行修飾，如：將木犀草素進行糖基化，引入羧基和氨基基團增加木犀草素與水的范德華力，增加木犀草素的溶解度和生物利用度。是未引入糖基和羧基的木犀草素的3000倍以上，顯著增加木犀草素的療效。

本發(fā)明在木犀草素引入異戊二烯基基團，使木犀草素在降低膽固醇引起的動脈粥樣硬化，增強毛細血管的舒張的治療的功效顯著增強。

1)將2g木犀草素，2～4倍當(dāng)量的TsCl，2～3倍的哌啶，溶劑為THF，于35～40℃反應(yīng)2～12h，產(chǎn)物為Ⅱa，收率85～93％。

2)將Ⅱa 2g和1～3倍的苯硫酚，0.1～1倍的咪唑，以N～甲基吡咯烷酮為溶劑，在0℃，反應(yīng)5～15h，產(chǎn)物為Ⅱb，收率95～97％。

3)將Ⅱb和1～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸異丁酯，三苯基膦為催化劑，THF溶液中，-20～0℃反應(yīng)12h得到Ⅱc，收率65～69％。

4)將Ⅱc 2g加入2倍當(dāng)量的醋酸酐和8倍的醋酸銨，甲醇中回流20h得到產(chǎn)物Ⅱd，收率96～98％。

進一步由Ⅱd經(jīng)生物酶制備得到糖基化木犀草素Ⅱe；

進一步由Ⅱe與酸酐反應(yīng)得到木犀草素衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式(Ⅰ)：

n為1，2，3。

反應(yīng)方程式為：

n為1，2，3。

本發(fā)明生物酶包括：鼠李糖苷酶，葡萄糖苷酶，葡萄糖苷轉(zhuǎn)移酶，得到糖基化木犀草素。

本發(fā)明的酸酐為丁二酸酐，戊二酸酐和己二酸酐及其衍生物。

本發(fā)明的生物酶的反應(yīng)條件：反應(yīng)緩沖液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05～1％的磷酸氫二鉀——檸檬酸鉀緩沖液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9％的KCl緩沖液，緩沖液的Ph 8～10，添加酶的量是木犀草素的20～30％，反應(yīng)溫度控制35～75℃，反應(yīng)時間控制1～24小時，反應(yīng)完成之后，抽濾烘干得到木犀草素衍生物。