[發(fā)明專利]抗PD-1抗體和呋喹替尼聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010052280.6
• 申請日: 2020-01-17
• 公開（公告）號: CN113134080A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發(fā)明（設計）人: 閆洪濱;王斯斯;謝帆;戴秋曦;陳文會;王倩;郭倩
• 申請（專利權）人: 嘉和生物藥業(yè)有限公司;和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權代理有限公司 31224
• 代理人: 高迷想

本發(fā)明公開了抗PD?1抗體或其抗原結合片段與呋喹替尼或其藥學上可接受的鹽聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途。抗PD?1抗體與呋喹替尼聯(lián)合用藥具有一定的協(xié)同作用，與相應的單獨用藥相比，抑制腫瘤生長的效果明顯，給藥期間，實驗動物耐受性良好，未見不良反應。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物領域，更具體地說，涉及抗PD-1抗體或其抗原結合片段和呋喹替尼或其藥學上可接受的鹽聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途。

背景技術

血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)是目前發(fā)現(xiàn)的與腫瘤血管生成相關的主要誘導因子之一，與VEGF受體(VEGFR)結合可激活血管生成，導致腫瘤的持續(xù)增長及轉移擴散。阻斷VEGF/VEGFR信號轉導通路可抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長，達到抗腫瘤的效果。目前已有多個VEGF/VEGFR抑制劑獲批，包括單克隆抗體藥物貝伐單抗和小分子激酶抑制劑藥物舒尼替尼、索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈菲尼、阿昔替尼、呋喹替尼等。

專利號CN101575333B公開的VEGFR小分子抑制劑呋喹替尼(Fruquintinib)，化學名稱為6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,分子式為C₂₁H₁₉N₃O₅，其結構式如下式所示：

呋喹替尼是一種具有高度選擇性的腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點是VEGFR激酶家族VEGFR1，VEGFR2及VEGFR3，其可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。

程序性死亡受體(Programmed Death-1,PD-1)及其配體PD-L1/L2是重要的T-細胞負向調控免疫檢查位點，調控了機體的外周免疫耐受，對于外周免疫平衡起到重要作用。癌癥細胞能夠通過高表達PD-L1與T-細胞表面的PD-1受體結合抑制免疫細胞激活，誘導腫瘤免疫耐受PD-1/PD-L1在腫瘤免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境形成過程中起到了重要的作用。以靶向PD-1及其配體PD-L1為代表的單抗藥物阻斷PD1/PD-L1負向免疫檢查位點使T-細胞激活與增殖，能夠逆轉腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫反應，實現(xiàn)腫瘤免疫治療，從而有效的抑制腫瘤的生長。嘉和生物藥業(yè)的產(chǎn)品抗PD-1抗體(CN106573052A公開了該抗體及其制備方法，下文也稱為：GB226)，目前已處于臨床Ⅱ期，安全性良好，具有有效的抗腫瘤作用。

癌癥的治療過程中，單獨給藥治療效果有一定的局限性，藥效不明顯，且容易產(chǎn)生耐藥性。例如，經(jīng)標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者和EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌目前治療手段極為有限，急需新的治療方法和藥物提高療效，延長患者生存期。

目前已有抗PD-1抗體聯(lián)合VEGFR抑制劑聯(lián)合治療癌癥的臨床研究正在開展中，但尚無獲批上市信息。WO2015119930公開了一種抗PD-1抗體與阿昔替尼聯(lián)用的用途，WO2015088847公開了一種抗PD-1抗體與帕唑帕尼聯(lián)用的用途，CN105960415A公開了一種抗PD-1抗體與阿昔替尼聯(lián)用的的用途。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了抗PD-1抗體或其抗原結合片段和呋喹替尼或其藥學上可接受的鹽聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途。