[發(fā)明專(zhuān)利]一種PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑及其應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010051511.1
• 申請(qǐng)日: 2020-01-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111097037A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉成龍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 劉成龍
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/08;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京申云知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32274
• 代理人: 田晨晨

本發(fā)明公開(kāi)了一種PSD95?PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該抑制劑為含有9個(gè)氨基酸的小分子肽，所述小分子肽的氨基酸序列從N末端到C末端為：Lys?Leu?Ser?Ser?Ile?Glu?Ser?Asp?Val。以芴甲氧羰酰基為基礎(chǔ)的固相肽合成技術(shù)合成的小分子肽，并在氮端進(jìn)行豆蔻酸酰化以增加此小分子肽的透膜性。PSD95?PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑可應(yīng)用于制備治療癌痛的藥物中。本發(fā)明用抑制劑抑制接頭蛋白結(jié)構(gòu)域的方法治療疼痛，為臨床防止癌痛提供理論依據(jù)，提供新的思路和方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌痛嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)2009年的統(tǒng)計(jì)，全世界每年有超過(guò)1000萬(wàn)的癌癥新患者。癌痛是癌癥患者最常見(jiàn)的癥狀，51％以上的癌癥住院病人和53％以上的癌癥門(mén)診病人并發(fā)有疼痛。研究表明疼痛的中樞敏化主要是由興奮性氨基酸及其受體引起的。其中離子通道型受體起了主要的作用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)疼痛中樞敏化相關(guān)離子通道型受體的研究主要集中在NMDA受體和AMPA受體，由于缺乏選擇性的抑制劑對(duì)KA受體(KA受體為谷氨酸離子通道型受體的一種類(lèi)型，由GluR5、GluR6、GluR7、KA1、KA2五個(gè)亞單位構(gòu)成，每個(gè)亞單位都含有M1-4四個(gè)疏水性的跨膜區(qū)域，一個(gè)胞外N-末端，一個(gè)胞內(nèi)C-末端)的研究很少，對(duì)NMDA受體和AMPA受體通路的研究均取得了不同程度的研究成果，但是這些藥物由于嚴(yán)重的副作用如記憶損傷、致幻作用、共濟(jì)失調(diào)等而很難用于臨床。所以針對(duì)谷氨酸離子通道信號(hào)通路治療疼痛需要尋找新的靶點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑，為小分子肽抑制劑，與多數(shù)一般有機(jī)小分子藥物相比，肽類(lèi)藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低、代謝終產(chǎn)物為氨基酸等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑在制備治療癌痛的藥物中的應(yīng)用，為臨床制備治療癌痛的藥物提供理論依據(jù)，提供新的思路和方法。

技術(shù)方案：為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑，為含有9個(gè)氨基酸的小分子肽。

所述的PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑，小分子肽的氨基酸序列為SEQ ID NO.1所示。其氨基酸序列從N末端到C末端為：Lys-Leu-Ser-Ser-Ile-Glu-Ser-Asp-Val(K-L-S-S-I-E-S-D-V)；其中，Lys(K)代表賴(lài)氨酸，Leu(L)代表亮氨酸，Ser(S)代表絲氨酸，Ile(I)代表異亮氨酸，Glu(E)代表谷氨酸，Asp(D)代表天冬氨酸，Val(V)代表纈氨酸。

所述的PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑，小分子肽的氮端進(jìn)行豆蔻酸酰化。

所述的PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑，采用以芴甲氧羰酰基為基礎(chǔ)的固相肽合成技術(shù)制備得到。

一種PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑在制備治療癌痛的藥物中的應(yīng)用。

所述的PSD95-PDZ1/2結(jié)構(gòu)域抑制劑在制備治療癌痛的藥物中的應(yīng)用，為骨癌痛。

有益效果：與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：

(1)本發(fā)明突破以前通過(guò)各種激酶或受體抑制劑治療疼痛的角度，用小肽抑制劑抑制接頭蛋白結(jié)構(gòu)域的方法治療疼痛，為臨床防止癌痛提供理論依據(jù)，提供新的思路和方法。

(2)本發(fā)明小分子肽藥物具有結(jié)構(gòu)清楚，作用機(jī)制明確；與多數(shù)一般有機(jī)小分子藥物相比，肽類(lèi)藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低、代謝終產(chǎn)物為氨基酸等突出特點(diǎn)；與蛋白類(lèi)相比，小分子肽幾乎沒(méi)有免疫原性；可化學(xué)合成，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量可控。