[發明專利]一種頭孢妥侖匹酯δ3

有效

• 申請號: 202010050845.7
• 申請日: 2020-01-13
• 公開（公告）號: CN111233894B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 周軍榮;池瀛;芮立濤;雷維敏;高揚;葉思思
• 申請（專利權）人: 浙江東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/06;C07D501/60
• 代理公司: 臺州市方信知識產權代理有限公司 33263
• 代理人: 郭斌斌

本發明涉及一種頭孢妥侖匹酯δ³異構體的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。為了解決現有的合成產物異構化低且難分離的問題，提供一種頭孢妥侖匹酯δ³異構體的制備方法，包括在非水溶性有機溶劑一中加入7?ATCA、BSA和有機堿一進行異構化反應，反應結束后，加水，靜置分液，收集水相，再向收集的水相中加酸調pH值至2.0?3.0，得到7?ATCAδ³異構體：在有機堿二存在下，將7?ATCAδ³異構體與AE活性酯進行縮合反應，得到相應的頭孢妥侖δ³異構體鹽：將頭孢妥侖δ³異構體鹽與特戊酸碘甲酯進行反應，得到頭孢妥侖匹酯δ³異構體，本發明具有異構化率高，且能提高產品的收率及純度和易于分離操作。

技術領域

本發明涉及一種頭孢妥侖匹酯δ³異構體的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。

背景技術

頭孢妥侖匹酯的化學名為2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化學結構式如下所示：

頭孢妥侖匹酯(Cefditoren pivoxil)是由日本明治制果株式會社開發的酯型口服第三代頭孢烯類抗生素，1994年首次再日本上市，2001年4月在中國上市，商品名為美愛克，臨床上主要用于治療由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌所引起的感染。本品具有廣泛的抗菌作用，尤其對葡萄球菌屬、鏈球菌等革蘭氏陽性菌，大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、克雷白桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等革蘭氏陰性菌，以及消化鏈球菌屬、擬桿菌屬等厭氧菌的抗菌能力比已有的頭部烯類優越。該藥的作用機制為抑制細菌細胞壁合成，具有抗菌譜廣、療效顯著、安全穩定，口服吸收好等特點。

新藥研究和開發過程中，藥物的質量是衡量藥物品質的一個重要標準，藥物的質量首先決定與藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。藥物的有效成分的含量是反映藥物純度的重要標志，而藥物中存在的雜質直接影響到藥物的療效并可能導致毒副作用的產生。雜質的存在不僅影響藥物的純度，也會帶來非治療性的副作用，必須控制。為安全有效的使用藥物，藥物的質量標準對藥物有效成分的純度和雜質的限度都有較為嚴格的規定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質應通過選擇性方法來鑒定并定量。對于藥物研發人員來說，主要工作除了開發高效的原料藥合成工藝，更重要的是研究藥物中雜質種類、來源以及如何控制工藝雜質的產生。通常研發人員首先會定向合成工藝雜質，其次優化工藝開發高效的雜質合成路線，并獲得雜質對照品，供原料藥質量研究工作的開展。

而對于頭孢妥侖匹酯在合成的過程中同樣存在一些雜質，其中，對于頭孢妥侖匹酯δ³異構體作為頭孢妥侖匹酯質量控制中的重要雜質之一，目前，很少有文獻報道該雜質的合成方法，僅是有些相關報道是以頭孢妥侖匹酯為原料，在濃氨水條件下進行異構化反應，最后過柱提純得到產品。該方法需長時間在高溫堿性條件下進行，易造成頭孢妥侖匹酯開環降解成其他雜質，且異構化轉化率極低，且采用過柱提純的操作也較難操作，收率低，且由于采用的原料頭孢妥侖匹酯與其δ³異構體的極性非常相似，很難分離，提取的難度也較大，流動相也很難選擇。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種頭孢妥侖匹酯δ³異構體的制備方法，解決的問題如何提高異構化率，使產物易于分離和高收率的特點。

本發明的目的通過以下技術方案得以實現，一種頭孢妥侖匹酯δ³異構體的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：