[發(fā)明專利]一種非周邊季銨基修飾鋅酞菁及其制備方法和應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111072679B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃劍東;鄭碧遠;柯美榮
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K39/395;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 林文弘;蔡學俊

本發(fā)明公開了一種非周邊季銨基修飾鋅酞菁及其制備方法和應(yīng)用，屬于光動力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域。本發(fā)明提供的非周邊季銨基修飾鋅酞菁可做為光敏劑用于光動力治療和光動力診斷，也可以用于光動力?免疫協(xié)同療法。其獨特的結(jié)構(gòu)使其與免疫檢查點阻斷劑聯(lián)用，具有優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，在轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療上具有顯著的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于光動力藥物和光敏劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非周邊季銨基修飾鋅酞菁及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

酞菁配合物是一類重要的功能材料，通過不同的結(jié)構(gòu)修飾可以發(fā)展為不同用途的功能材料。在酞菁環(huán)上引入合適取代基和中心離子，便有可能開發(fā)為氧化催化劑、脫硫催化劑、非線性光學材料、光敏藥物、液晶材料、光記錄材料或光導材料，但是如何調(diào)控取代基和中心離子來獲得目標功能化合物，卻是需要創(chuàng)造性的工作。

酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療（Photodynamic Therapy, PDT）中的應(yīng)用前景引人矚目。所謂的光動力治療（或稱光動力療法），實質(zhì)上，是光敏劑（或稱光敏藥物）的光敏化反應(yīng)在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后（這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集），用特定波長的光照射靶體（對體腔內(nèi)的目標可借助光纖等介入技術(shù)導入光源），富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進而破壞靶體（例如癌細胞和癌組織）。

在一些發(fā)達國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動力學治療最大的優(yōu)點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。

同時，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進行光動力診斷，也是光敏藥物的一個重要用途。

光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，當前獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin（美國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥），它是從母牛血液中提取的并進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了嚴重缺點：最大吸收波長（380-420nm）不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)(650-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受到限制，所以開發(fā)新一代光動力藥物（光敏劑）是國際上的研究熱點。

由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域和光敏化能力強等特點，酞菁配合物作為光敏劑的應(yīng)用已引起重視。在各種酞菁配合物中，由于以下原因鋅酞菁作為新型光敏劑的應(yīng)用受到高度重視：（1）鋅酞菁可以在周環(huán)引入親水性基團，從而能更有效地阻止酞菁環(huán)聚集，保證酞菁光敏化能力的發(fā)揮；（2）鋅的生物相容性較高、無暗毒性。我國福州大學研制的周邊不對稱四取代酞菁鋅（ZnPcS₂P₂K₂）顯示了較高光動力活性，已進入II期臨床試驗。但是，ZnPcS₂P₂K₂的合成路線復雜，制備成本高，有異構(gòu)體。因此，迫切需要篩選新的光敏活性高、制備簡便、成本低、無異構(gòu)體的鋅酞菁光敏劑。另外，目前臨床試驗的光敏劑（包括酞菁類光敏劑）對深部腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤無效，也是當前需要重點克服的問題。