[發明專利]神經保護劑及其用途

有效

• 申請號: 202010047764.1
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111166885B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 徐天樂;劉凡;王晶晶
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4015;A61K31/7105;A61K38/16;A61P9/10
• 代理公司: 上海序倫律師事務所 31276
• 代理人: 周東萍

本發明公開了一種神經保護劑，所述神經保護劑選自：抑制酸毒條件下ASIC1a亞基N端與C端解離的藥物；或阻止解離的ASIC1a C端毒性片段與RIPK1結合的藥物；或阻止解離的ASIC1a C端毒性片段與RIPK1結合、并抑制酸毒條件下ASIC1a亞基N端與C端解離的藥物。本發明還公開了包含神經保護劑的藥物組合物。本發明的神經保護劑，對酸毒及腦缺血損傷中的神經元起保護作用，有望成為臨床中風疾病的治療和預防藥物，應用前景非常廣闊。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種神經保護劑及其用途。

背景技術

中風是全球致死率及致殘率最高的疾病之一，急性中風期帶來的生命危險及恢復期后遺癥的治療給社會帶來了沉重的經濟負擔。中國是全球腦卒中發病率、致死率及致殘率最高的國家。而如今，中風已成為中國每年導致死亡最高的疾病，是“健康中國”面臨的重大挑戰。

臨床上80％為缺血性中風，對急性期缺血性中風的治療措施主要有兩種，一種是利用組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)進行血栓溶解，另一種是通過機械取栓再通。溶栓治療由于時間窗的限制，能實施該方法的患者僅為5％，且容易引發缺血再灌注損傷及出血轉化。腦缺血觸發了復雜的病理生化級聯反應。興奮毒、酸毒、氧化應激、炎癥反應等介導了凋亡、壞死、自噬等不同神經元死亡方式。因此，針對神經元死亡的神經保護治療具有廣闊的應用前景。然而，在缺血性中風中參與神經元興奮毒的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，其抑制劑在腦卒中的臨床試驗中以失敗告終，主要原因是NMDA受體等經典離子通道執行非常重要的生理功能，一旦受損必然導致嚴重的副作用，因此對中風后神經元死亡新機制的研究和以此為靶向的神經保護劑的開發迫在眉睫。

腦缺血過程中腦組織不能進行正常的有氧代謝，缺血組織及周圍的酸堿度(pH值)顯著下降，可降至6.5-6.0左右，故認為酸毒性是引起缺血性腦損傷的主要機制之一。在眾多質子感受的機制里，由酸敏感離子通道(ASICs)，特別是其亞基酸敏感離子通道1a(ASIC1a)介導的酸毒性損傷是神經元死亡的主要原因。當胞外的pH值降低時，ASIC1a被激活，可以產生一個主要由鈉離子以及一小部分鈣離子組成的內向電流。傳統觀點認為，此鈣內流能夠引起胞漿鈣超載從而導致細胞死亡，而本實驗室2015年發表的工作表明，ASIC1a介導的神經元酸毒性死亡可以不依賴于離子信號的參與，這種死亡可以被程序性壞死通路中關鍵蛋白受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)的抑制劑Nec-1抑制，ASIC1a的變構信號在死亡通路中發揮作用。模擬ASIC1a C端氨基酸片段的CP-1多肽能夠模擬酸毒介導的死亡。中風時H⁺升高，不僅激活了ASIC1a離子信號途徑，且其蛋白構象發生變化，使原先被包埋的ASIC1a C端CP-1片段暴露出來，與RIPK1特異性結合，后者發生磷酸化，進而激活神經元程序性壞死過程導致損傷。

盡管這不是一個普遍現象，但仍有研究表明非通道功能依賴的構象信號在其它一些經典離子通道如電壓依賴性鈣通道、NMDA受體以及KA受體通道等的功能執行中發揮了重要作用。離子通道變構信號具有普適性。這些報道突出了膜蛋白信號的多樣性：即使接收相同的刺激，由同一個蛋白執行通道功能或者非通道功能，其下游可產生截然不同的反應。然而，通道是如何執行其非離子通道功能的機制尚不清晰。

發明內容

本發明要解決目前缺乏有效的腦中風疾病治療藥物的技術問題，提供一種神經保護劑，其在酸毒及腦缺血損傷中均對神經元具有保護作用，有望成為臨床缺血性中風疾病的治療和預防藥物。

為了解決上述技術問題，本發明通過如下技術方案實現:

在本發明的一個方面，提供了一種神經保護劑，所述神經保護劑選自：

(1)抑制酸毒條件下ASIC1a亞基N端與C端解離的藥物；

(2)阻止解離的ASIC1a C端毒性片段與RIPK1結合的藥物；