[發明專利]抗腫瘤(4′R)-甲基-α-L-呋喃蘇糖核苷及其制備方法

有效

• 申請號: 202010046069.3
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111187325B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 劉豐五;季書杰;徐文科;郜瑩瑩;王松
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07H19/04
• 分類號: C07H19/04;C07H19/067;C07H1/00;A61P35/00;A61K31/7056;A61K31/7068
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

本發明公開了新型α?L?呋喃蘇糖核苷膦酸酯類似物，具體涉及(4'R)?甲基?3'?O?甲基膦酸?α?L?呋喃蘇糖核苷類似物及其制備方法和用途，屬于核苷化學及藥物化學領域。其具有通式1所示結構：其中，R'代表H、Na、K或NH₄離子；B代表尿嘧啶、胸腺嘧啶、5?氯尿嘧啶、5?氟尿嘧啶、5?溴尿嘧啶、5?碘尿嘧啶、胞嘧啶、5?氟胞嘧啶、腺嘌呤、2?氟腺嘌呤、2?氯腺嘌呤、2?氨基腺嘌呤和鳥嘌呤。該類化合物具有抗腫瘤活性和良好的開發前景。

技術領域

本發明屬于核苷酸化學及藥物化學領域，具體涉及新型L-蘇糖核苷膦酸酯類似物、制備方法及其抗腫瘤活性。

背景技術

非天然核苷類藥物是病毒類疾病的主要治療藥物，也是一類很重要的抗腫瘤藥物。大多數具有生物活性的核苷類似物在細胞激酶的作用下發生磷酰化轉化成單核苷酸而被激活，單核苷酸再經過兩步磷酰化反應轉化為5'-三磷酸核苷，作為病毒RNA或DNA聚合酶的底物表現出抗病毒作用，作為細胞RNA/DNA聚合酶底物表現出細胞毒性或抗腫瘤活性。膦酸酯核苷作為單核苷酸的生物電子等排體是單核苷酸的良好的替代物，既能提高單核苷酸的穩定性，又能提高其生物利用度。

糖環修飾或堿基修飾是獲得新型核苷的有效手段。蘇糖核苷相對于核糖核苷其結構更簡單，相應的核苷酸能與天然RNA和DNA形成熱穩定的雙鏈，因此近年來蘇糖核苷膦酸酯受到核酸化學家們的青睞。如：P.Herdewijn教授合成的L-2′-脫氧蘇糖腺苷膦酸酯(PMDTA)和L-2′-脫氧蘇糖胸苷膦酸酯(PMDTT)能選擇性抑制HIV病毒而不影響正常組織細胞的增殖(Wu,T.；Froeyen,M.；Kempeneers,V.；Pannecouque,C.；Wang,J.；Busson,R.；DeClercq,E.；Herdewijn,P.J.Am.Chem.Soc.2005,127,5056)。

基于蘇糖核苷膦酸酯的優勢，對糖環作進一步修飾，合成新型蘇糖核苷膦酸酯類似物有利于抗腫瘤藥或抗腫瘤藥物先導物的開發。

發明內容

本發明目的在于提供一類具有抗腫瘤活性的(4′R)-甲基-α-L-呋喃蘇糖核苷膦酸酯類似物；另一目的在于提供其制備方法和應用。

為實現本發明目的，通過將市售D-木糖選擇性1,2-羥基保護、脫5-羥基、3-羥基上引入磷酰甲基、1,2-羥基酰化、糖苷化、脫除各種保護基、酸解最終得到目標核苷膦酸酯類似物。

所述的新型(4′R)-甲基-α-L-呋喃蘇糖核苷膦酸酯類似物以通式1表示：

其中，R代表H、Na、K或NH₄離子；

B代表如下堿基：

優選如下化合物：

制備上述通式1所示的化合物首先制備(4R)-甲基-3-O-甲基磷酸酯-1,2-O-二酰基-α-L-呋喃蘇糖2:

其中：R′為乙基或異丙基；acyl為乙酰基或苯甲酰基。

制備通式2所示中間體(acyl為乙酰基)的方法：

制備通式2所示中間體(acyl為苯甲酰基)的方法：

由中間體2通過如下步驟合成通式1所示化合物：

方法詳述如下: