[發(fā)明專利]一種取代嘧啶類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010045913.0
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN111187222B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 劉新泳;周忠霞;展鵬
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07D239/47;C07D401/12;A61K31/506;A61K31/505;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權代理有限公司 37219
• 代理人: 王素平

1.一種取代嘧啶類衍生物，其特征在于是具有下列通式的化合物之一：

其中，n＝1～5；

R₂，R₃為C₁-C₆烷基。

2.一種取代嘧啶類衍生物，其特征在于是如下化合物之一：

。

3.如權利要求1中所述的取代嘧啶類衍生物的制備方法，步驟如下：

(一)合成路線一

目標化合物IA系列的合成步驟如下：以2,4,6-三氯嘧啶為初始原料，與取代苯酚經(jīng)親核取代反應制得中間體2；中間體2與對氨基苯腈在叔丁醇鉀堿性條件下反應得到關鍵中間體3；然后中間體3分別與氨基酸鏈在微波反應條件下發(fā)生親核取代得到中間體4；得到的中間體4再分別經(jīng)?；磻S后脫去保護基得到目標化合物IA系列；

試劑及條件：(i)取代苯酚，N,N-二異丙基乙胺，1,4-二氧六環(huán)，70℃；(ii)4-氨基苯腈，叔丁醇鉀，N-甲基吡咯烷酮，0-5℃；(iii)氨基酸鏈，微波，N-甲基吡咯烷酮，130℃；(iv)O-(四氫吡喃-2-基)羥胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(v)對甲苯磺酸，無水甲醇，3h；(vi)N-Boc-1,2-亞苯基二胺,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽，N,N-二異丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(vii)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；

其中，R₁為氰基；R₂，R₃，n同權利要求1中所示；X為O；

(二)合成路線二

目標化合物IB系列的合成路線以2,4-二氯嘧啶為初始原料與取代苯酚經(jīng)親核取代反應制得中間體8；中間體8與氨基酸鏈經(jīng)微波反應得到中間體9；中間體9再分別經(jīng)?；磻竺摰舯Ｗo基得到目標化合物IB系列；

試劑及條件：(i)取代苯酚，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，室溫；(ii)氨基酸鏈，微波，N-甲基吡咯烷酮，130℃；(iii)O-(四氫吡喃-2-基)羥胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(iv)對甲苯磺酸，無水甲醇，3h；(v)N-Boc-1,2-亞苯基二胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽，N,N-二異丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(vi)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；

其中，R₁為氰基；R₂，R₃，n同權利要求1中所示；X為O；

(三)合成路線三

該路線以中間體7為原料，與取代苯酚經(jīng)親核取代反應制得中間體8，中間體8與4-氨基-1-Boc-哌啶反應得到中間體12后于三氟乙酸條件下脫去保護基得到中間體13，然后，中間體13與羧酸鏈經(jīng)酰化得到中間體14，隨后水解得到中間體15，再分別經(jīng)?；磻竺摫Ｗo得到目標化合物IC系列；

試劑及條件：(i)取代苯酚，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，室溫；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸鉀，120℃；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；(iv)羧酸鏈，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽，N,N-二異丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(v)氫氧化鋰，無水乙醇，水，78℃；(vi)O-(四氫吡喃-2-基)羥胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(vii)對甲苯磺酸，無水甲醇，3h；(viii)N-Boc-1,2-亞苯基二胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽，N,N-二異丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫；(ix)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫；

其中，R₁為氰基；R₂，R₃，n同權利要求1中所示；X為O。

4.如權利要求3所述的取代嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于，所述的取代苯酚為2,6-二甲基-4-氰基苯酚。