[發(fā)明專利]一種c-Met激酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010044952.9
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN113121429A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張貴民;白文欽;張君香
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;A61K31/496;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體提供了一種由通式I表示的c?Met激酶抑制劑，經(jīng)體外抗腫瘤活性篩選實驗表明，本發(fā)明所述的化合物對人結(jié)腸癌細胞(HT29)、人非小細胞肺癌細胞(A549)、人大細胞肺癌細胞(H460)、人胃癌細胞(MKN?45)四種癌細胞表現(xiàn)出較強的抑制活性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種c-Met激酶抑制劑。

背景技術(shù)

間充質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子(c-Met)是1980年發(fā)現(xiàn)的一種酪氨酸激酶受體，通常通過與其天然配體肝細胞生長因子(HGF)結(jié)合而被激活，也稱為散點因子(HGF/SF)。HGF與c-Met結(jié)合可誘導多種復雜的信號通路，引起細胞增殖、運動、遷移和存活，但是當其發(fā)生失調(diào)時很可能會導致癌癥的產(chǎn)生。因此，c-Met信號通路逐漸成為了靶向治療癌癥的誘人靶點，通過抑制c-Met研發(fā)新型抗腫瘤藥物，得到了眾多科研工作者的廣泛關(guān)注。目前靶向c-Met信號通路的方法中，直接作用于c-Met激酶ATP結(jié)合位點的小分子抑制劑被認為是最有效的治療藥物。在過去十年中，許多c-Met抑制劑已經(jīng)被報道，如百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的BMS777607，日本麒麟啤酒公司(Kirin Brewery)的?；螂澹策M公司(Amgen)的c-Met抑制劑AM 7，卡博替尼(Cabozantinib)和Foretinib。構(gòu)效關(guān)系表明，該類抑制劑主要由三部分組成，即易與c-Met激酶形成氫鍵的喹啉骨架(A部分)，可延伸到疏水囊中的芳基片段(B部分)以及中間橋鏈，其修飾位點主要在喹啉環(huán)的7位和中間連接部分。然而，據(jù)報道，由于VEGFR相關(guān)的副作用，某些具有VEGFR活性的II類c-Met抑制劑，在臨床應(yīng)用中可能會導致對c-Met抑制作用的劑量不足問題。另外，設(shè)計合成的激酶抑制劑必須具有良好的激酶選擇性，因為抑制特定的激酶會具有產(chǎn)生不良反應(yīng)的風險。因此，應(yīng)該開發(fā)對VEGFR-2具有良好選擇性和副作用最小的新型c-Met抑制劑。此外，隨著c-Met激酶抑制劑的大量使用，機體內(nèi)腫瘤細胞產(chǎn)生繼發(fā)性的基因突變或亞克隆選擇，造成含有新突變基因的耐藥性腫瘤細胞的產(chǎn)生和擴增，最終導致腫瘤治療的失敗，即耐藥性產(chǎn)生。因此，急需研究并開發(fā)具有新型結(jié)構(gòu)的c-Met激酶抑制劑，以尋找解決藥物耐藥的治療方法。

哌嗪酰胺片段是一種重要的藥效團，能與藥物靶標形成氫鍵相互作用，被廣泛應(yīng)用于抗癌藥物的設(shè)計中?；谠撈卧诳鼓[瘤藥物設(shè)計中的應(yīng)用，本研究試將哌嗪酰胺片段作為c-Met抑制劑的中間橋鏈部分，以期得到具有較好抗腫瘤活性的先導化合物。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本申請一方面提供一種c-Met激酶抑制劑。具體而言，本發(fā)明提供了一種由式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R選自苯基；苯基任選被0、1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、鹵代烷基、烷基或烷氧基。

優(yōu)選地，所述R選自苯基；苯基任選被0或1個取代基取代；取代基獨立選自鹵素、C1-C3的鹵代烷基、C1-C3烷烴基或C1-C3烷氧基，鹵素選自氟、氯和溴中的一種。

進一步優(yōu)選地，所述化合物選自以下化合物或其藥學上可接受的鹽：

本發(fā)明的第二方面提供一種式I化合物的制備方法，所述方法包括使式III化合物和式II化合物反應(yīng)，得到式I化合物的步驟：

其中R如前文所定義。

優(yōu)選地，該合成方法具體包括以下步驟：式II化合物與式III化合物在三光氣的作用下反應(yīng)生成式I化合物。

進一步優(yōu)選地，式II化合物與三光氣的摩爾比為2～3:1；反應(yīng)所使用的有機溶劑為1,2-二氯乙烷/吡啶混合液。