[發明專利]艾日布林及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010044896.9
• 申請日: 2020-01-16
• 公開（公告）號: CN113135876A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 徐安佗;周寧;張曉光
• 申請（專利權）人: 南通諾泰生物醫藥技術有限公司;山東伊立特生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20;C07D307/32;C07D493/22
• 代理公司: 暫無信息
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1.一種由化合物NT027b04制備艾瑞布林中間體化合物NT027u07的方法，包括以下步驟：

(1)使聯苯砜基磷酸二乙酯與化合物NT027b04進行wittig-honor反應，得到的化合物NT027u05：

(2)化合物NT027u05脫去芐基，轉化成化合物NT027u06：

(3)化合物NT027u06的通過還原反應，轉化成化合物NT027u07：

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(2)化合物NT027u05在三氯化硼條件下脫去芐基，轉化成化合物NT027u06。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(3)所述還原反應是在四丁基氯化銨/三乙酰氧基硼氫化鈉條件下進行。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(1)反應結束后，通過用乙酸乙酯萃取，得到粗品后，直接用于投入下一步反應。

5.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(1)在氮氣保護下，將化合物NT027u00加入到THF中，攪拌，降溫至0～10℃，然后滴加LHMDS，然后在5～15℃繼續攪拌，作為試劑A；

將化合物NT027b04加入到甲苯中，溫度控制在5～15℃，然后將配好的試劑A慢慢滴加到NT027b04的甲苯溶液中，反應結束后，將反應溫度降低至-5～5℃，緩慢滴加鹽酸調節pH＜7，然后用乙酸乙酯萃取，任選的再用飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，分離有機層，干燥得到粗品NT027u05，可以直接用于下一步反應。

6.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(2)在氮氣保護下，將化合物NT027u05溶于二氯甲烷，將反應釜降溫到-70℃～-60℃時，慢慢滴加三氯化硼溶液，滴加過程中保持溫度在-60℃以下，滴加完畢后，保持反應溫度在-60℃～-50℃，至反應結束。.

7.根據權利要求6所述方法，其特征在于，反應結束后，取反應液溶液加入飽和NaHCO₃和乙酸乙酯的混合溶液淬滅，然后向反應液中加入飽和的NaHCO₃水溶液，攪拌，產生的固體過濾得到母液，再將母液靜置分層后得到有機層，將得到的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥干，烝除有機溶劑得到黃色油狀物，粗品直接用于下一步反應。

8.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(3)在氮氣保護下，向反應瓶中加入三乙酰氧基硼氫化鈉，四丁基氯化銨，DME和甲苯攪拌均勻，然后加熱到60～80℃，反應持續攪拌1～2小時，然后加入NT027u06和甲苯的混合液，然后升溫到75～85℃反應至結束。

9.根據權利要求8所述方法，其特征在于，反應結束后，將反應液降溫至-5～5℃，然后加入水，靜置分層，分離有機相用飽和食鹽水和水洗滌，得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后有機層旋干得黃色泡狀固體，為粗品NT027u07。

10.根據權利要求9所述方法，其特征在于，進一步包括，將粗品溶于乙酸乙酯中，冷至-20～-10℃后緩慢滴加石油醚，析出固體，過濾收集固體，得到淡黃色固體產物，其中，乙酸乙酯與石油醚的用量為1：3～4(v/v)。

11.一種艾日布林或其鹽的制備方法，其特征在于，包含權利要求1～10任一項所述方法。