[發明專利]IFN-α與DNMTi在制備治療腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010042860.7
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111068063A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 曹雪濤;李江雪;王春梅
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院基礎醫學研究所
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/21;A61P35/00
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 王敏

本發明公開了IFN?α與DNMTi在制備治療腫瘤藥物中的應用，屬于生物技術和醫學技術領域。本發明公開的IFN?α與DNMTi在制備治療腫瘤藥物中的應用，通過使用DNMTi抑制劑處理腫瘤細胞后再加入IFN?α，驗證了表觀修飾的抑制劑能夠進一步激活干擾素相關信號通路STAT和干擾素應答基因的表達，在增強其炎癥反應的同時招募和活化免疫細胞亞群到達腫瘤的部位，提高腫瘤免疫治療效果。

技術領域

本發明涉及生物技術和醫學技術領域，更具體的說是涉及IFN-α與DNMTi在制備治療腫瘤藥物中的應用。

背景技術

在生命體內，由DNA編碼的遺傳信息除了自身的編碼作用之外，還會受到其他因素的影響。這種在沒有DNA序列改變的情況下，基因功能發生可逆的、可遺傳的改變稱為基因組的表觀遺傳學修飾。近年來的研究發現，表觀遺傳調控的基因及其突變在腫瘤的發生中發揮重要的作用。表觀遺傳學組特定染色質上的共價修飾，包括DNA，RNA和組蛋白，能夠以不同的細胞狀態穩定遺傳。表觀遺傳學的改變一般能夠通過DNA甲基化和染色質的結構改變，從DNA空間結構的角度改變基因在特定狀態中的表達，而且這類改變能夠遺傳到下一代的細胞中，使其表型也能夠發生改變。深入研究表觀遺傳學改變對于基因表達的調控，尤其是表觀遺傳修飾的時空特征對于胚胎發育、腫瘤學等研究領域至關重要。

DNA甲基化是DNA的一種天然修飾方式，是脊椎動物唯一的DNA自然修飾方式，是基因表達的一種重要調控方式。真核細胞中DNA甲基化修飾功能可能包括參與基因的表達調控、參與胚胎發育的調節、基因組印跡、X染色體特定基因失活、病毒DNA、不利的重復序列、寄生序列的失活、細胞的分化和增殖、衰老調控、腫瘤形成。DNA甲基化在基因表達中的特異調節可直接干擾特異轉錄子與它識別的部位結合，甲基化結合蛋白質會有限結合甲基化的啟動子，防止轉錄子與特定序列結合。哺乳動物細胞DNA高甲基化會導致染色體緊密而失活，低甲基化則會使染色體松散而活化。另外，甲基化后的DNA與轉錄抑制因子結合會引起基因沉默。

腫瘤學研究表明，腫瘤細胞的DNA甲基化圖譜會發生較大程度的改變。因此，DNA甲基化修飾在腫瘤中的功能受到廣泛關注。與正常細胞和組織相比，腫瘤中的全基因組范圍會發生去甲基化，而基因的啟動子區域會發生過度甲基化。啟動子區域的過度甲基化會導致很多基因的表達被選擇性抑制，包括很多腫瘤抑制基因(TSGs)。在腫瘤中，啟動子區域的過度甲基化會導致DNA去甲基化酶失活，以及DNA甲基化轉移酶的過度活化。腫瘤細胞甲基化類型頻繁變化，呈現總DNA的低甲基化、區域DNA的高甲基化、癌基因的低甲基化表達、抑癌基因高甲基化失活，使腫瘤細胞增殖、浸潤。此外，DNA甲基化在DNA修復、基因組穩定方面亦有重要作用。因此，靶向腫瘤DNA甲基化的治療正成為腫瘤治療的重要手段。因此，針對腫瘤異常甲基化的靶向治療，可望誘導腫瘤細胞產生新抗原，增強腫瘤細胞的免疫原性，增加免疫細胞對腫瘤的識別和殺傷的效應。既然腫瘤中DNA甲基化修飾的增加會使很多抑癌基因的表達降低。那么，通過抑制DNA甲基化轉移酶的活性可以增加抑癌基因或者具有免疫原性的蛋白表達。抑癌基因的表達升高使腫瘤細胞的生長受到抑制，而具有免疫原性的蛋白表達增加能夠通過增加腫瘤細胞的炎癥反應間接提高腫瘤免疫治療的效果。在腫瘤細胞中，基因CpG區域的DNA甲基化修飾普遍會增加，對DNA甲基化轉移酶(DNAMethyltransferase 1，DNMT1)的抑制可以靶向細胞周期活性較高的細胞從而增加其作用的特異性。