[發明專利]一種鹽酸莫西沙星氧化雜質的合成方法

在審

• 申請號: 202010041379.6
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN113121525A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 梁飛;鄭祖爽;宋啟義;耿青凱
• 申請（專利權）人: 北京康派森醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;G01N30/90
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 陳玉平;黃海麗

一種式I?1所示的鹽酸莫西沙星氧化雜質的合成方法，該方法包括以下步驟：步驟1)將化合物I?5與化合物I?4反應得到化合物I?6；以及步驟2)將步驟1)制備的化合物I?6在酸性條件下脫保護基，得到化合物I?1，即鹽酸莫西沙星氧化雜質。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種鹽酸莫西沙星氧化雜質的合成方法。

背景技術

鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)的化學名為1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，商品名為拜復樂，是有德國拜耳公司研發的第四代喹諾酮類抗菌藥，于1999年首次在德國上市。其作為廣譜8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，臨床主要用于治療慢性阻塞性肺病、社區獲得性肺炎、急性細菌性鼻竇炎以及皮膚和軟組織感染等，其結構式如下：

國外諸多文獻報道了鹽酸莫西沙星氧化雜質的結構式如下化合物I-1所示：

然而現有文獻報道的該雜質是通過降解方法(將莫西沙星原料藥通過高溫、高濕度、光照等破壞性的方式進行降解)得到的，并且該降解方法得到的產物量非常少，無法滿足使用需求。此外，該降解方法獲得的產物中除上述氧化雜質外還包含其他雜質，分離難度大。

而藥物的質量控制主要是控制活性成分和有關物質的含量，特別是有關物質的含量需要滿足藥用要求。有關物質又可稱為雜質，雜質主要來源于活性成分的制備過程以及在藥物降解中產生。《化學藥物雜質研究的技術指導原則》(【H】GPH3-1，第6-7頁)指出：有機雜質的檢測一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法采用外標法(雜質對照品法)，外標法定量比較準確。但現有的HPLC分析方法中，如果沒有對照品，對于含量低于0.1％的雜質進行結構確證存在難度。

因此，有必要開發該氧化雜質的合成方法。

發明內容

為改善上述技術問題，本發明提供一種式I-1所示的鹽酸莫西沙星氧化雜質的合成方法，包括以下步驟：

1)將化合物I-5與化合物I-4反應得到化合物I-6：

2)將步驟1)制備的化合物I-6在酸性條件下脫保護基，得到化合物I-1，即鹽酸莫西沙星氧化雜質：

根據本發明的實施方案，步驟1)中，所述反應使用的溶劑可以為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種、兩種或更多種，例如N,N-二甲基甲酰胺。

根據本發明的實施方案，步驟1)中，所述反應可以在縛酸劑的存在下進行，所述縛酸劑可以選自有機堿或無機堿，例如可以為三乙胺、二異丙胺、乙二胺中的一種、兩種或更多種。

根據本發明的實施方案，步驟1)中，反應溫度可以為40～60℃。

根據本發明的實施方案，步驟1)中，化合物I-4與化合物I-5的摩爾比可以為1:(0.3～0.95)，例如1:(0.5～0.75)。

根據本發明的實施方案，步驟2)中，反應使用的溶劑可以為四氫呋喃、二氧六環、乙腈中的一種、兩種或更多種，例如四氫呋喃。

根據本發明的實施方案，步驟2)中，調節酸性條件使用的酸可以為無機酸，例如鹽酸。

根據本發明的實施方案，步驟2)中，酸性條件可以為pH在5以下，例如4以下，如3以下。