[發明專利]靶向eEF2K降解劑的制備及其抗乳腺癌的應用

有效

• 申請號: 202010039373.5
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111171025B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 王貫
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種靶向eEF2K的降解劑的制備及其抗乳腺癌的應用，屬于抗腫瘤藥學技術領域。本發明解決的技術問題是提供一種作為eEF2K降解劑的化合物。該化合物包括如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有降解eEF2K蛋白的活性，可以作為eEF2K的降解劑，能夠誘導腫瘤細胞發生凋亡從而發揮抗乳腺癌的作用。本發明化合物優選為抗乳腺癌化合物，其特點是具有降解eEF2K蛋白的化合物。

技術領域

本發明涉及一種靶向eEF2K的降解劑的制備及其抗乳腺癌的應用，屬于抗腫瘤藥學技術領域。

背景技術

真核伸長因子2激酶(Eukaryotic elongation factor 2 kinase，eEF2K)是隸屬于α激酶家族的鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶III。eEF2K催化eEF2(唯一的已知底物)的Thr56位點發生磷酸化，負調控蛋白質合成的延伸步驟，并消耗蛋白質合成全過程所需的絕大多數能量和氨基酸。通常情況下，Ca²⁺激活eEF2K是由鈣調蛋白(CaM)結合四個Ca²⁺催化其結構域的N端，其機制可能與活性位點去除自動螺旋特征發生活化有關。它還受到營養、能量相關信號分子的調控，如AMPK、mTORC1。尤其血管形成不良的腫瘤中，在能量消耗或營養缺乏的情況下eEF2K會挽救程序性死亡。

目前，現有的eEF2K抑制劑仍然難以發揮出較好的抗腫瘤作用。因此，我們采用小分子一蛋白降解靶向聯合體(PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC)技術，利用蛋白酶體對目標蛋白的降解作用設計并合成了一系列eEF2K降解劑類化合物。降解劑能夠在抑制eEF2K蛋白功能的同時，降解細胞中的eEF2K。目前，還沒有能夠用于治療腫瘤或其它疾病的靶向eEF2K降解劑的開發工作，因此針對于此類化合物的開發，具有很廣闊的研究前景。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種作為靶向eEF2K的降解劑的化合物。

本發明提供如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R₁為

n為1、2、3、4、5；

m為0或2；

X為碳原子(C)或氧原子(O)。

本發明還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗乳腺癌藥物中的用途。

進一步的，所述抗腫瘤藥物優選為靶向eEF2K的降解劑類藥物。

所述抗腫瘤藥物所對應的腫瘤為乳腺癌。

本發明制備的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以作為靶向eEF2K的降解劑，具有一定的抗乳腺癌的作用，能有效的抑制癌細胞的生長。

圖表說明

表1為上述化合物的對MDA-MB-231細胞(乳腺癌細胞)中eEF2K的降解率測試結果表1.關于上述化合物對eEF2K的降解率測試結果