[發明專利]雙靶向ERK1和ERK5抑制劑的制備及其抗腫瘤應用

有效

• 申請號: 202010039345.3
• 申請日: 2020-01-15
• 公開（公告）號: CN111138449B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 歐陽亮;王貫;趙玉倩
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P35/00;A61K31/4365;A61K31/506;A61K31/444
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本發明涉及一種雙靶向ERK1和ERK5的抑制劑制備及其應用，屬于抗腫瘤藥學技術領域。本發明解決的技術問題是提供一種作為雙靶向ERK1和ERK5抑制劑的化合物。該化合物包括如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以作為ERK1和ERK5的抑制劑，具有抗腫瘤活性，能有效的抑制腫瘤細胞的生長。本發明化合物優選為抗腫瘤化合物，所對應腫瘤類型的特點為ERK1和/或ERK5高表達。

技術領域

本發明涉及一種雙靶向ERK1和ERK5抑制劑的制備及其應用，屬于抗腫瘤藥學技術領域。

背景技術

腫瘤是影響健康的主要慢性疾病之一，嚴重地影響著人類的健康生活，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。手術切除結合放化療法對患者的身心都會帶來極大傷害，靶向治療是一種新型的治療手段，具有靶點明確、副作用少、可直接作用于病變組織等優點，已成為腫瘤治療的重要研究方向。目前，腫瘤靶向治療面臨的最重要問題是可供選擇的藥物靶標缺乏及相應靶向小分子研究較少，因此通過發現新的治療靶標和設計靶向藥物是治療腫瘤的重要途徑。

絲裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯是一個高度保守的模塊，參與細胞存活、增殖和分化等過程。MAPK家族由ERK1/5(extracellularsignal- regulated kinase 1/5)和JNK(c-Jun-N-terminal kinases)等成員組成。目前，越來越多的臨床證據表明，在許多類型的癌癥中，ERK1或ERK5信號參與腫瘤的發生和進展。因此，一系列選擇性ERK1抑制劑或ERK5抑制劑已被作為候選抗腫瘤小分子藥物進行研究，但迄今為止還沒有報道ERK1和ERK5的任何雙靶抑制劑或其聯合治療策略。

重要的是，研究表明ERK5會在ERK1信號傳導被抑制后發揮代償作用，挽救腫瘤細胞的增殖，因此ERK5為ERK1提供了一種代償途徑。基于此，我們提出了同時靶向 ERK1和ERK5的科學觀點，這樣不僅可以根據它們的共同基序提高其抗增殖作用，而且提供了一個完整的和克服代償機制的治療策略。同樣，迄今為止還沒有用于治療腫瘤的雙靶向 ERK1和ERK5抑制劑的相關開發工作。因此，針對于具有ERK1或ERK5的新型雙靶向 ERK1和ERK5小分子抑制劑的開發，具有很廣闊的研究前景。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種作為雙靶向ERK1和ERK5新型抑制劑的化合物。

本發明提供如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R₁為

R₃為硫原子(S)或氧原子(O)。

本發明還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

進一步的，所述抗腫瘤藥物優選為新型雙靶向ERK1和ERK5抑制劑類藥物。

所述抗腫瘤藥物優選為抗腫瘤的藥物，所對應的腫瘤具有ERK1和/或ERK5高表達特點的腫瘤。

本發明制備的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以作為雙靶向ERK1和ERK5抑制劑，具有一定的抗腫瘤活性，能有效的抑制癌細胞的生長。本發明化合物對多種腫瘤細胞，特別是乳腺癌細胞具有明顯的抑制作用。

表1和表2為上述化合物的ERK1、ERK5酶活性檢測及其對HL-60、MKN-74的抗增殖活性測試結果。

表1.關于式I相關化合物的體外酶活性檢測和抗增殖活性結果

表2.關于式II相關化合物的體外酶活性檢測和抗增殖活性結果