[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定可控釋藥物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010038658.7
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111228270A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設計）人: 叢海林;于冰;胡浩;孟慶業(yè);申有青
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61K31/573;A61K9/14;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 北京東方芊悅知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11591
• 代理人: 彭秀麗

本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定可控釋藥物載體的制備方法，確切的說是一種利用含有活性氧(ROS)響應性特性的硫縮酮鍵單體和10?羥基喜樹堿以及聚乙二醇(PEG)聚合并搭載地塞米松(DEX)制備穩(wěn)定可控藥物載體的方法，涉及生物醫(yī)用材料技術領域。這種以HCPT藥物單體聚合成載體的一部分，其穩(wěn)定性更好，在腫瘤微環(huán)境中可以實現(xiàn)活性氧控制釋放，在與地塞米松的協(xié)同作用下，增加HCPT的治療效果。本發(fā)明方法操作簡易，原料來源豐富，所得納米顆粒具有載藥量高、分散性好、可控性好等優(yōu)點。可從控制疏水藥物段的分子量控制HCPT的含量，針對不同治療方案來控制藥物量。

技術領域

本發(fā)明涉及穩(wěn)定可控釋藥物載體的制備方法，具體是利用含有活性氧(ROS)響應性的硫縮酮鍵單體、10-羥基喜樹堿以及聚乙二醇(PEG)聚合并搭載地塞米松(DEX)制備得到的穩(wěn)定可控釋藥物。

背景技術

腫瘤的治療已有一個多世紀的歷史。隨著手術、放療技術及化療的發(fā)展，癌癥的療效有了明顯的提高。其中手術、化療方案與技術的改進，以及化療藥物從非特異殺傷到近10年來靶向藥物的問世，使腫瘤治療從單一到綜合、從單元到多元的結合有了明顯的進步。對于化學藥物療法來說，準確的設計和高載藥量是設計高效癌癥納米藥物的兩個關鍵點。使用藥物遞送系統(tǒng)作為常用方法，如常見的納米顆粒、脂質(zhì)體、膠束介導的藥物遞送系統(tǒng)，很難達到臨床應用的要求。使用藥物分子直接構建遞送平臺(聚藥平臺)是精確控制成分和分子結構的有效方法。

對于目前市場上常見的抗癌藥物如10-羥基喜樹堿(HCPT)的改性及應用報道有很多，中國專利CN106750254B通過對結構改造，提高了HCPT的水溶性；改善了HCPT的藥代動力學性質(zhì)；利用腫瘤微環(huán)境的特點，并且實現(xiàn)了pH響應性釋放藥物納米粒子，具有控釋效果；中國專利CN106496542B公開了一種谷胱甘肽敏感的兩親性聚乙二醇-羥基喜樹堿偶聯(lián)物，同樣利用了腫瘤微環(huán)境的特點，實現(xiàn)了GSH響應性釋放藥物。這類的設計通過化學鍵載藥，改善了水溶性，但是其制備步驟復雜繁瑣，不利于低成本大批量制備。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明要解決的技術問題在于克服現(xiàn)有技術中的載藥量低、副作用大且僅用于單一HCPT藥物輸送以至于無法實現(xiàn)與其他藥物聯(lián)合治療的缺陷，從而提供一種穩(wěn)定可控釋藥物的制備方法，該可控藥物載體可應用于各種治療方案，解決了HCPT、DEX水溶性差、HCPT載藥量低且不可控、與其他藥物共同遞送的問題，并且在DEX的協(xié)同治療下有明顯的提升。

本發(fā)明還提供了所述穩(wěn)定可控釋藥物的制備方法。

為解決上述問題，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種穩(wěn)定可控釋藥物，包括載體聚乙二醇修飾的聚10-羥基喜樹堿，所述的聚乙二醇修飾的聚10-羥基喜樹堿負載有或不負載地塞米松，地塞米松占聚乙二醇修飾的聚10-羥基喜樹堿(載體)的質(zhì)量分數(shù)為(9.7-0)％；

所述的聚乙二醇修飾的聚10-羥基喜樹堿由含硫縮酮的聚10-羥基喜樹堿和具有親水性的聚乙二醇通過酯化反應形成。

所述穩(wěn)定可控釋藥物為粒徑80-100nm的納米顆粒。

所述地塞米松為聚乙二醇修飾的聚10-羥基喜樹堿(載體)包覆藥物后的9.7wt％，其中10-羥基喜樹堿含量為聚乙二醇修飾的聚10-羥基喜樹堿(載體)的16.8wt％，即10-羥基喜樹堿在載體結構質(zhì)量中所占的比重為16.8％。一種所述穩(wěn)定可控釋藥物的制備方法，包括下述步驟：

S1、將含有活性氧(ROS)響應性特性的硫縮酮單體加入無水二氯甲烷中，充分攪拌，再加入三光氣以及4-二甲氨基吡啶，在氮氣氛圍下攪拌即得氯甲酰化的含硫縮酮單體，通過3000轉(zhuǎn)每分鐘離心獲得上清液，時間不低于5分鐘；