[發明專利]咪康唑在制備抗肺鱗癌藥物和順鉑增敏劑中的應用

在審

• 申請號: 202010038096.6
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111067894A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 劉冰;張偉楠;張陸勇
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: A61K31/4174
• 分類號: A61K31/4174;A61K33/243;A61P35/00
• 代理公司: 佛山幫專知識產權代理事務所(普通合伙) 44387
• 代理人: 喻振興

本發明公開了抗真菌藥咪康唑在制備抗肺鱗癌的藥物和順鉑增敏劑中的應用。由于肺鱗癌患者對常用化療藥物反應欠佳且臨床上用于治療肺鱗癌的藥物匱乏，所以亟需研發有效的治療藥物。結合老藥新用的概念，本發明對臨床上常用的唑類抗真菌藥進行篩選，并選取效果最佳的咪康唑進行研究。研究經過反復實驗表明咪康唑可通過抑制PI3K/Akt/NOX4通路，減少細胞內活性氧從而誘導肺鱗癌細胞凋亡并增敏順鉑。同時，裸鼠體內實驗亦證明咪康唑抗肺鱗癌的作用及增敏順鉑效果。本發明為臨床上肺鱗癌患者用藥提供一定的參考，并闡明一個咪康唑用于治療肺鱗癌的機制。

技術領域

本發明涉及咪康唑在制備抗肺鱗癌藥物中的應用，同時還涉及咪康唑在制備順鉑增敏劑中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

肺癌是當今世界最常見的人類惡性腫瘤之一，發病率和死亡率是眾多癌癥之首。肺癌主要分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)，其中非小細胞肺癌占診斷肺癌的85％，鱗狀細胞癌占其中的30％。然而，肺鱗癌患者對常用靶向藥物及化療藥物的治療反應卻始終欠佳。正因為臨床上用于治療肺鱗癌的藥物匱乏，所以亟需研發有效的治療藥物。

老藥新用策略是當前藥物研發的捷徑，既可保證藥物的安全性，又可避免漫長的新藥開發和篩選周期。最新的發表在臨床藥學雜志上的(J Clin Pharm Ther.，IF 8.060)研究綜述指出：隨著藥理學和基因組學的發展，許多老藥在抗癌的新型靶點上具有活性，將臨床上應用已久的非抗腫瘤老藥應用于抗腫瘤的新領域，能夠安全有效地篩選有效藥物。

近年來，很多研究表明抗真菌藥在腫瘤治療上有一定的效果。最新發表在TheJournal of Experimental Medicine的一篇文章指出：抗真菌藥伊曲康唑能夠有效治療結腸癌。并且早在2016年Molecular Cancer Therapeutics中有文章指出抗真菌藥泊沙康唑能對抗基底細胞癌的生長。伊曲康唑與泊沙康唑都是臨床上常用的第三代唑類抗真菌藥，然而其他唑類抗真菌藥是否具有抗腫瘤活性仍然有待探索。

基于以上研究背景，以及臨床上用于治療肺鱗癌藥物的匱乏，通過篩選唑類抗真菌藥，選擇了咪康唑進行研究并深入探討其體內外的抗腫瘤活性及其相關機制，以望增加臨床上用于治療肺鱗癌的藥物。

發明內容

有鑒于此，本發明提出了咪康唑在制備抗肺鱗癌藥物和順鉑增敏劑中的應用。

該發明不僅擴大了咪康唑作為抗真菌藥的使用范圍，并且使臨床上用于治療肺鱗癌的藥物得到補充。

咪康唑能抑制肺鱗癌細胞生存，并通過PI3K/Akt/NOX4通路降低細胞內活性氧從而誘導肺鱗癌細胞凋亡。本發明首次從唑類抗真菌藥中篩選出具有抗肺鱗癌活性的藥物咪康唑，并通過探討其機制，增敏抗肺鱗癌藥物順鉑。

得益于咪康唑長期在臨床上的應用，該藥物的安全性與成藥性必將得到一定的保證。

附圖說明

圖1為通過MTT法檢測H226及SK-MES-1中，咪康唑處理48小時后對細胞活力的影響曲線圖(n＝3)；

圖2為Hochest染色不同濃度的咪康唑(0，2，4，8μM)處理H520和H226細胞24小時后熒光顯微鏡照片(與未加藥組比有顯著差異，**p0.01，n＝3)；

圖3為流式細胞儀分析不同濃度咪康唑處理H520和H226細胞24小時后的結果圖；

圖4為流式細胞儀進行分析不同濃度咪康唑(0，2，4，8μM)處理H520和H226細胞12小時后對活性氧的影響圖(與未加藥組比有顯著差異，*p0.05，**p0.01，n＝3)；