[發明專利]阿樸菲類生物堿衍生物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 202010035675.5
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111196801B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 陳莉;戴岳;唐云卿;孫曉娜;王豫錦;萬怡莉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種新型阿樸菲類生物堿衍生物的制備方法與醫藥用途，屬于生物醫藥領域。所述阿樸菲類生物堿衍生物具有如式Ⅰ_a，Ⅰ_b所示的結構：其中R₁、R₂、R₃分別選自H、烷基、含雜原子的烷基、鹵素或硝基；n選自含0至3個碳原子的飽和或不飽和直鏈脂肪烴片段。該類化合物的制備方法反應條件溫和，所用試劑低毒，原料易得，后處理方便。藥理實驗研究表明，本發明化合物具有優良的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物應用。

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一種阿樸菲類生物堿衍生物及其制備方法與制藥應用。

技術背景

癌癥，又稱惡性腫瘤。由于其早期癥狀不易察覺、發病期間擴散迅速、治療后易轉移和復發，近年來惡性腫瘤的發病率呈上升趨勢。

抗腫瘤藥又稱為抗惡性腫瘤藥物，目前的研究模式主要有兩種，一種針對某一選定靶點開展的一系列藥物研究，被稱為從頭研究；另一種是從天然產物中提取和發現活性成分，或者是以某個天然產物為先導物，通過結構修飾或衍生物的合成等藥物化學的研究方法尋找活性更好的化合物。天然產物的結構獨特活性廣泛，且根據中醫藥的臨床經驗指導可以縮短研究周期。因此，本發明選擇第二種研究模式進行化合物設計。

阿樸菲類生物堿屬于異喹啉類生物堿，

阿樸菲類生物堿結構通式

其在自然界中廣泛分布，目前分離得到的阿樸菲類生物堿已有500多種而且具有重要生物學活性，如Tomsik等比較了波爾定堿ig給藥和腸道外給藥方式對小鼠Ehrlich實體瘤抗癌活性的影響，并研究其對乳腺癌細胞MCF-7的體外活性[Tomsik P，Micuda S，Muthna D.Planta Med，2016，82(16):1416-1424]。Lu等發現異紫堇堿可顯著減少肝癌細胞系中側群細胞的比例[Lu P，Sun H F，Zhang L X.Mol Med，2012，18(1):1136-1146]。通過構效關系分析發現，在其聯苯型的四環特殊結構中，如果R₁-R₆的取代基不同，可以影響該類化合物的抗腫瘤活性。因此，以阿樸菲類生物堿為先導物進行結構修飾改造，尋找活性更強、成藥性更佳的衍生物非常必要。

發明內容

發明目的：本發明首次公開了一種阿樸菲類生物堿衍生物及其制備方法與醫藥用途。

技術方案：本發明所述的阿樸菲類生物堿衍生物，如通式I_a，I_b所示的：

其中R₁、R₂、R₃分別選自H、烷基、含雜原子的烷基、鹵素或硝基；

n選自含0至3個碳原子的飽和或不飽和直鏈脂肪烴片段。

具體地講，通式I_a，I_b所示化合物優選自下列化合物：

本發明還公開了通式I_a，I_b所示化合物的制備方法之一，去甲異波爾定NOR與化合物a 或b在縮合劑和縛酸劑的條件下成酯，得到目標物Ⅰ_a，Ⅰ_b：反應通式如下：

其中，所采用的溶劑選自DMF、丙酮、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1,4-二氧六環、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或乙醚中的一種或多種；反應溫度為0℃～60℃。