[發明專利]氯喹那多的制備方法

有效

• 申請號: 202010035659.6
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN111116467B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 王琨;張忠政;劉文杰;張國斌;張治中;張彤;寇世超;李景坤
• 申請（專利權）人: 北京金城泰爾制藥有限公司;北京金城泰爾制藥有限公司滄州分公司
• 主分類號: C07D215/28
• 分類號: C07D215/28
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 任永哲

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氯喹那多的制備方法。氯喹那多鹽酸鹽加水溶清，在避光和氮氣保護條件下，加入緩沖液，用堿調pH值，過濾，精制得到氯喹那多。本發明操作簡便，適用于工業化生產，制得的氯喹那多純度較高，能達到99.99％以上，產品的穩定性高。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氯喹那多的制備方法。

背景技術

氯喹那多是一種廣譜抑菌劑，其結構式如下：

氯喹那多的相對分子質量為228.07，略帶刺激性氣味，是一種黃色針狀晶體。早在50年代歐洲的許多藥廠對其進行廣泛的研究，發現具有抗真菌、滴蟲、細菌(G+和G-)、衣原體和支原體等抗微生物病原體活性。

氯喹那多最早是由摩納哥Theramex藥廠研制生產，其公開的合成方法是以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，用20％鹽酸做溶劑，在通氯氣的條件下經過一步氯代反應合成，過濾出氯喹那多鹽酸鹽，再用氫氧化鈉調pH值，得到氯喹那多粗品。反應方程式如下：

此合成方法在調pH時，因氫氧化鈉堿性太強，滴加時局部pH值變化過大，羥基基團將取代氯基團，形成雜質，雜質為亦或者此雜質在精制時不能完全除去，導致產品純度不高。

氯喹那多的合成，中國醫藥工業雜志，2008，39(10)，公開一種氯喹那多的合成方法，其同樣以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，在通氯氣的條件下經過一步氯代反應合成氯喹那多。此合成方法未對質量進行說明。

中國專利CN 108341776 A公開一種合成氯喹那多的工藝，以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，以次氯酸鈉和鹽酸反應生成活性態的氯原子為氯代原料，經過一步氯代反應生成氯喹那多，其反應過程如下：

此方法用碳酸鈉調pH值，堿性仍然太強，不能避免雜質的生成，影響產品的穩定性以及在機體內的藥效和代謝。

中國專利CN 110143919 A公開一種氯喹那多的合成工藝，以8-羥基-2-甲基喹啉和N-氯代丁二酰亞胺為原料，以路易斯酸作為催化劑，在溶劑和避光條件下，經過一步氯代反應生成氯喹那多的工藝，反應方程式如下：

此方法雖然未調pH值，但N-氯代丁二酰亞胺會在8-羥基-2-甲基喹啉的甲基上發生氯代反應，生成新的雜質，影響產品的穩定性以及在機體內的藥效和代謝。

目前，已經有大量文獻和專利對氯喹那多的合成工藝進行了研究，但都沒有對氯喹那多的產品質量進行研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種氯喹那多的制備方法，操作簡便，適用于工業化生產，制得的氯喹那多純度高、穩定性高。

本發明所述的氯喹那多的制備方法是氯喹那多鹽酸鹽加水溶清，在避光和氮氣保護條件下，加入緩沖液，用堿調pH值，過濾，精制得到氯喹那多。

所述的緩沖液為檸檬酸-磷酸二氫鈉溶液。

所述的緩沖液的濃度為0.03-0.07M，優選為0.05M。

所述的緩沖液與8-羥基-2-甲基喹啉的配比為1-2：1，緩沖液以ml計，8-羥基-2-甲基喹啉以g計。

所述的堿為異辛酸鈉。

所述的pH值為4.2-5.2。

所述的氯喹那多鹽酸鹽的制備方法是在避光和氮氣保護條件下，向8-羥基-2-甲基喹啉和溶劑中加入氯化劑進行氯代反應，過濾，得到氯喹那多鹽酸鹽。

所述的溶劑為鹽酸或甲酸。