[發(fā)明專利]含三氟甲基雙噁唑類化合物及其合成方法和在抗癌藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010034629.3
• 申請日: 2020-01-14
• 公開（公告）號: CN112898285B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 常俊標;朱博;李路瑤
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;C07D413/14;A61P35/00
• 代理公司: 成都其高專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發(fā)明公開了含三氟甲基雙噁唑類化合物及其合成方法和在抗癌藥物中的應(yīng)用，屬于有機化學(xué)領(lǐng)域。采用4?取代?2?三氟甲基噁唑酮(1)與芳烯基噁唑(2)在硫脲催化劑催化下，高立體和高對映選擇性反應(yīng)得到含三氟甲基雙噁唑類化合物(3)。該類化合物對肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌和卵巢癌均具有一定的抑制作用。本發(fā)明方法中，原料易得，條件溫和，反應(yīng)效率高，反應(yīng)路徑短，得到的含三氟甲基雙噁唑類化合物產(chǎn)物，具有高立體選擇性和高光學(xué)純度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學(xué)中的不對稱合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含三氟甲基雙噁唑類化合物及其合成方法和在抗癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

有機氟化合物在新材料、診斷工具、生物研究、藥物和農(nóng)用化學(xué)品的發(fā)展中已變得至關(guān)重要。在這些領(lǐng)域中，F(xiàn)原子或CF₃基團的引入對pKa、親脂性、分子識別、構(gòu)象和代謝氧化電位有重要影響，并進一步提高母核分子的效能、選擇性、吸收和代謝。

含有手性三氟甲基的候選藥物具有重要的藥用價值：依法韋倫(Efavirenz)是HIV1型逆轉(zhuǎn)錄酶(HIV-1)的非核苷抑制劑；貝氟沙通(Befloxatone)可作為可逆選擇性單胺氧化酶抑制劑使用；Telotristat ethyl是一種口服小分子色氨酸羥化酶抑制劑，有治療類癌綜合征的潛力；奧當卡替(Odanacatib)被報道為絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的潛在治療藥物，作為一種選擇性的組織蛋白酶K抑制劑可導(dǎo)致骨密度的增加；Bitopertin是一種潛在的治療精神分裂癥和口服小分子甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白-1抑制劑。因此，將三氟甲基引入有機手性分子已成為研究熱點課題。

構(gòu)建含手性三氟甲基化合物有兩類策略：一是通過親核、親電或自由基直接不對稱三氟甲基化反應(yīng)；二是利用已含有三氟甲基基團的砌塊作為親核或親電試劑參與的不對稱催化反應(yīng)。目前，含三氟甲基砌塊作為親電試劑參與的不對稱反應(yīng)已取得巨大的進展。

然而，α-CF₃化合物型親核試劑的種類以及作為親核試劑直接參與的不對稱催化反應(yīng)還很有限，主要原因在于：α-CF₃碳負離子和相應(yīng)的有機金屬物種通過β-氟消除生成二氟烯烴化合物；α-CF₃基團強的吸電子效應(yīng)降低α-CF₃負碳離子的親核性。因此，發(fā)展α-CF₃化合物作為親核試劑直接構(gòu)建高對映選擇性和非對映體選擇性碳-碳(硫)鍵形成的反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開了含三氟甲基雙噁唑類化合物及合成方法和抗癌藥物應(yīng)用。采用4-取代-2-三氟甲基噁唑酮(1)與芳烯基噁唑(2)在硫脲催化劑催化下，高立體和高對映選擇性反應(yīng)得到含三氟甲基雙噁唑類化合物(3)。該類化合物對肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌和卵巢癌均具有一定的抑制作用。本發(fā)明方法原料易得，條件溫和，反應(yīng)效率高，反應(yīng)路徑短，后處理簡單，得到的含三氟甲基雙噁唑類化合物產(chǎn)物，具有高立體選擇性和高光學(xué)純度。

本發(fā)明所述一種含三氟甲基雙噁唑類化合物(3)，其結(jié)構(gòu)通式為：

其中，Ar為苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、C1-C3取代苯基、C1-C3烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基或喹啉基；R為C1-C6烷基、苯基或芐基。