[發(fā)明專利]一種胃癌藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010031940.2
• 申請(qǐng)日: 2020-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN111097043B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 請(qǐng)求不公布姓名
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東昭泰體內(nèi)生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/00
• 分類號(hào): A61K39/00;A61P35/00;A61P1/00;C12N5/10;C12N15/62;C12N15/867;C12N7/01
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提供了一種胃癌藥物組合物及其應(yīng)用，所述藥物組合物包括抗PSCA?CAR?T細(xì)胞。本發(fā)明采用抗PSCA的CAR?T細(xì)胞靶向胃腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)了對(duì)不同類型的胃腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，有效控制了異種移植胃癌小鼠模型中的腫瘤生長，為胃癌治療中由于腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的治療失敗提供了新的治療思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于免疫學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，屬于腫瘤的細(xì)胞免疫治療技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種胃癌藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發(fā)病存在明顯的地域性差別，我國西北部與東部沿海地區(qū)是胃癌的高發(fā)區(qū)。胃癌的好發(fā)年齡在50歲以上，男女比例約為2:1。由于飲食結(jié)構(gòu)、工作壓力以及幽門螺桿菌感染等原因，近年來胃癌呈現(xiàn)年輕化趨勢。胃癌可發(fā)生于胃的任何部位，其中半數(shù)以上發(fā)生于胃竇部、胃大彎、胃小彎及前后壁。絕大多數(shù)胃癌屬于腺癌，早期無明顯癥狀，或僅出現(xiàn)上腹不適、噯氣等非特異性癥狀，常與胃炎、胃潰瘍等慢性胃病癥狀相似，易被忽略，因此，胃癌被確診時(shí)，通常已發(fā)展為晚期。目前我國胃癌的早期診斷率較低，對(duì)于早期診斷的患者，化療、放療、靶向治療或聯(lián)合治療的方法可以顯著提高治愈率。不幸的是，由于胃癌確診時(shí)通常已處于晚期，患者對(duì)先前療法的應(yīng)答率降低。因此，尋找新的更有效的治療方法是目前科學(xué)家們亟需解決的問題。

嵌合抗原受體(CAR)是基因修飾的受體，可將T細(xì)胞重定向至腫瘤表面抗原。CAR分子最初產(chǎn)生于1980年代末，到2010年代初得到迅猛發(fā)展。目前，常見的CAR分子通常包括細(xì)胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)或兩個(gè)額外的細(xì)胞內(nèi)共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。臨床使用時(shí)，首先從患者或者健康供體中獲取T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因編輯以表達(dá)特定的受體蛋白，在體外擴(kuò)增后注入患者體內(nèi)。作為活體藥物，CAR-T細(xì)胞療法正迅速發(fā)展成為治療血液學(xué)和非血液學(xué)惡性腫瘤最有前景的新療法之一。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華的Tisagenlecleucel用于治療兒童B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，批準(zhǔn)了Kite的Axicabtagene?ciloleucel用于治療成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，推動(dòng)了CAR-T細(xì)胞療法的迅猛發(fā)展。CAR-T療法在治療血液腫瘤中取得的驚人成果，鼓勵(lì)和激發(fā)著更多的科學(xué)家投入到實(shí)體瘤的研究中。人們期待，CAR-T療法也能在實(shí)體瘤中獲得相似的成功，因此，越來越多的臨床前和臨床試驗(yàn)正如火如荼地進(jìn)行著。

目前，靶向胃癌的CAR-T包括EpCAM、claudin和mesothelin，部分已在臨床前試驗(yàn)階段取得了較好的治療效果。眾所周知，實(shí)體瘤免疫治療的一個(gè)重大障礙在于抗原異質(zhì)性，同一種抗原在不同患者中的分布差異較大，同一患者的腫瘤中，不同抗原的表達(dá)差異也較大。因此，尋找更多有效的胃癌治療靶點(diǎn)迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足和實(shí)際需求，本發(fā)明提供了一種胃癌藥物組合物及其應(yīng)用，所述藥物組合物在體內(nèi)外對(duì)胃腫瘤細(xì)胞具有良好的殺傷效果，能夠有效清除腫瘤，為胃癌治療中由于腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的治療失敗提供了新的治療思路。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了一種胃癌藥物組合物，所述藥物組合物包括抗PSCA?CAR-T細(xì)胞。

本發(fā)明中，前列腺干細(xì)胞抗原PSCA是糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的細(xì)胞表面蛋白，屬于Thy-1/Ly-6家族，采用抗PSCA的CAR-T細(xì)胞靶向胃腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)外實(shí)現(xiàn)了對(duì)胃腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，有效清除了腫瘤組織，為臨床患者提供了更多的生機(jī)和希望。

優(yōu)選地，所述抗PSCA?CAR-T細(xì)胞的CAR分子包括抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。

優(yōu)選地，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括抗PSCA單鏈抗體。

本發(fā)明中，采用抗PSCA單鏈抗體作為CAR分子的胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，由此制備的抗PSCA?CAR-T細(xì)胞對(duì)胃腫瘤細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒性作用，并在異種移植胃癌小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的有效控制。