[發(fā)明專利]15S-HEPE用于增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療的新用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010029581.7
• 申請(qǐng)日: 2020-01-10
• 公開（公告）號(hào): CN113116878A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈萍萍;趙敬發(fā);章文龍;黃亞紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/202
• 分類號(hào): A61K31/202;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種脂質(zhì)衍生物15S?HEPE作為T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫激活劑，用于治療黑色素瘤的新用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，15S?HEPE通過提高黑色素腫瘤中T細(xì)胞的浸潤和活化水平，有效抑制黑色素腫瘤的生長。本發(fā)明所涉及的15S?HEPE抗腫瘤活性可被用于制備抗黑色素腫瘤免疫治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥與免疫治療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多不飽和脂肪酸EPA經(jīng)15-脂氧合酶催化產(chǎn)生的脂肪酸衍生物15S-HEPE的新用途，即15S-HEPE作為T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫激活劑，用于腫瘤的免疫治療。

技術(shù)背景

黑色素瘤是最為惡性的皮膚相關(guān)腫瘤，在過去的幾十年中，黑色素瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。黑色素瘤導(dǎo)致的死亡占據(jù)了皮膚相關(guān)腫瘤導(dǎo)致的死亡的大部分。基于黑色素瘤不同的特點(diǎn)，如發(fā)生位置、遺傳背景和突變類型等，已經(jīng)發(fā)展了多種治療黑色素瘤的方法包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療，取得了一定的治療效果。盡管如此，由于多種多樣的抵抗機(jī)制，這些治療方法難以達(dá)到理想效果。

腫瘤免疫療法為黑色素瘤的治療帶來的重大的突破。針對(duì)CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫檢查點(diǎn)的單克隆阻斷抗體在黑色素瘤的治療中顯示了良好的效果。然而，臨床研究表明，只有一部分病人對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的治療表現(xiàn)出良好的響應(yīng)。T細(xì)胞在抗腫瘤免疫治療中起著核心作用，免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體阻斷了T細(xì)胞的抑制性信號(hào)從而促進(jìn)T細(xì)胞的活化和殺傷腫瘤功能。CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體的治療效果與腫瘤中預(yù)先存在的T細(xì)胞，尤其是CD8⁺的腫瘤浸潤T細(xì)胞的數(shù)量及活化水平密切相關(guān)。因此，提高腫瘤微環(huán)境中CD8⁺T細(xì)胞的數(shù)量和活化水平對(duì)黑色素瘤的免疫治療非常重要。

15S-HEPE是源于多不飽和脂肪酸EPA經(jīng)15-脂氧合酶催化產(chǎn)生的脂肪酸衍生物，其結(jié)構(gòu)式如右圖所示：

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)15S-HEPE通過提高黑色素腫瘤中T細(xì)胞的浸潤和活化水平，可有效抑制黑色素瘤的生長。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了多不飽和脂肪酸EPA經(jīng)15-脂氧合酶催化產(chǎn)生的脂肪酸衍生物15S-HEPE的一種新用途。

15S-HEPE作為T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫激活劑用于腫瘤免疫治療。

15S-HEPE能夠提高腫瘤浸潤T細(xì)胞的數(shù)量和活化水平。

優(yōu)選的，腫瘤為黑色素瘤。

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)和接種于裸鼠的黑色素瘤模型中，15S-HEPE處理不影響腫瘤的生長。而對(duì)接種于C57BL/6J小鼠的黑色素瘤，15S-HEPE處理顯著抑制了腫瘤的生長，延長了小鼠的生存期。流式檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，15S-HEPE處理組腫瘤浸潤T細(xì)胞的數(shù)量和活化水平顯著提高。因此，15S-HEPE可提高黑色素腫瘤中T細(xì)胞的浸潤、增強(qiáng)腫瘤中浸潤T細(xì)胞的活化水平，抑制腫瘤的生長。本發(fā)明所涉及的15S-HEPE抗腫瘤活性可被用于制備抗腫瘤免疫治療藥物。

附圖說明

圖1為15S-HEPE對(duì)體外培養(yǎng)的B16-F1細(xì)胞生長影響的檢測(cè)結(jié)果。

圖2為15S-HEPE對(duì)接種于裸鼠體內(nèi)的B16黑色素瘤生長作用的檢測(cè)結(jié)果。其中A：裸鼠腫瘤生長曲線圖；B：左圖為裸鼠腫瘤實(shí)物圖，右圖為裸鼠腫瘤重量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果圖。

圖3為15S-HEPE顯著抑制接種于C57BL/6J小鼠體內(nèi)的B16黑色素瘤生長的結(jié)果。其中A：腫瘤生長曲線圖；B：左圖為腫瘤實(shí)物圖，右圖為腫瘤重量統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果；C：對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組荷瘤小鼠分別接受空白溶劑和15S-HEPE治療后的生存曲線。

圖4為15S-HEPE顯著提高接種于C57BL/6J小鼠體內(nèi)的B16黑色素瘤中浸潤T細(xì)胞數(shù)量和活化水平的結(jié)果。其中A：腫瘤浸潤C(jī)D3e陽性T細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果；B：腫瘤浸潤C(jī)D4陽性T細(xì)胞和CD8陽性T細(xì)胞CD44和CD62L表達(dá)水平的流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果。