[發明專利]一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法

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• 申請號: 202010028740.1
• 申請日: 2020-01-11
• 公開（公告）號: CN111170849A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 劉萬里;李彬;許曉勇
• 申請（專利權）人: 天津民祥藥業有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C61/15;C07C269/00;C07C271/64;C07C213/00;C07C215/44
• 代理公司: 深圳紫晴專利代理事務所(普通合伙) 44646
• 代理人: 程玉紅

本發明公開了一種3?氨基?1?金剛烷醇的合成方法，以金剛烷甲酸為底物，其制備方法：(1)向液溴中緩慢添加金剛烷甲酸，在無水三氯化鋁催化劑的作用下，合成3?溴?1?金剛烷甲酸；(2)合成的3?溴?1?金剛烷甲酸與三乙胺、疊氮磷酸二苯酯和叔丁醇，在有機溶劑下于80℃?110℃反應12?16小時，合成3?溴?1?叔丁氧羰酰胺化金剛烷；(3)3?溴?1?叔丁氧羰酰胺化金剛烷烷于過量摩爾濃度為10％的氫溴酸溶液中進行回流反應24?48小時，(4)將合成的溴酸鹽型3?氨基?1?金剛烷醇于等摩爾的氫氧化鈉溶液中，邊攪拌邊加熱至30℃，再冷卻析出固體，抽濾，真空干燥，得到3?氨基?1?金剛烷醇。步驟簡單易操作，對環境友好，成本低，收率高，具有適用于工業化生產的特點。

技術領域

本發明涉及金剛烷醇制備領域，尤其涉及一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法。

背景技術

金剛烷是一種分子結構高度對稱的環狀四面體碳氫化合物，類似于金剛石的一個晶格單元，接近于球形的烴類分子，有著獨特的物理和化學性質。金剛烷及其衍生物用途廣泛，在生物醫藥、功能高分子材料、潤滑油、催化劑、表面活性劑、農藥等眾多領域里有廣泛應用，被稱為新一代精細化工原料。其特有的結構使其具有極好的脂溶性和低毒性，表現出獨特的藥理作用，金剛烷及其衍生物在醫藥上可用于制造各種特效藥物。如金剛烷衍生物用于合成的特效藥物。3-氨基-1-金剛烷醇是一種重要的1，3-二取代類金剛烷藥物中間體，如用來合成口服型抗2型糖尿病藥物LAF237(US20080167479A1)。

目前文獻所公開關于3-氨基-1-金剛烷醇的合成路線有以下幾種方法：方法1：通過1，3-二金剛烷胺在特定條件下脫氨基水解得到3-氨基-1-金剛烷醇(I.K.Moiseev，V.P.Konovalova，S.S.Novikov，Khim.1973，10，2378-2349)。這種方法要先制備1，3-二金剛烷胺，反應步驟繁多，選擇性和產率低。方法2：用三氟過氧化丙酮對金剛烷胺選擇性氧化得到3-氨基-1-金剛烷醇(G.Asenslo，M.E.Gonzalez-Nunez，J.Am.Chem.Soc.1993，115，7250-7253)。這種方法所采用原料難以獲得且不穩定，反應條件難以工業化。方法3：用疊氮化鈉對3-溴-1-金剛烷甲酸進行疊氮化重排，再水解得到3-氨基-1-金剛烷醇(A.Donetti，E.Bellora，Synthetic Communications.1943，3，165-166)。這種方法使用疊氮化鈉反應安全系數低，不易工業化。

發明內容

針對現有技術中的上述不足，本發明提供了一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法，步驟簡單易操作，對環境友好，成本低，收率高，適用于工業化生產的特點，而且產品洗滌使用過后的二氯甲烷、氯仿等溶液可回收再利用，降低了生產成本。

為了達到上述發明目的，本發明采用的具體方案為：

一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法，以金剛烷甲酸為底物，其公式：其制備方法包括以下步驟：

(1)向液溴中緩慢添加金剛烷甲酸，在無水三氯化鋁催化劑的作用下，先在20℃-10℃溫度下，攪拌回流反應48-60小時，再在20℃-30℃溫度條件下反應5小時，合成3-溴-1-金剛烷甲酸；

(2)合成的3-溴-1-金剛烷甲酸與三乙胺、疊氮磷酸二苯酯和叔丁醇，在有機溶劑下于80℃-110℃反應12-16小時，合成3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷；

(3)3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷烷于過量摩爾濃度為10％的氫溴酸溶液中進行回流反應24-48小時，合成溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇；

(4)將合成的溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇于等摩爾的氫氧化鈉溶液中，邊攪拌邊加熱至30℃，再冷卻析出固體，抽濾，真空干燥，得到3-氨基-1-金剛烷醇。

本發明的有益效果為：