[發明專利]1-取代芐基吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010027321.6
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111018865B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 趙桂森;徐常青;冉凡勝;禚慧君;段曉明;李玉霞
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發明公開了1?取代芐基吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法與應用。1?取代芐基吡唑并嘧啶衍生物的結構如通式I、式II或式III所示其中，R₁選自氫、C1～6直鏈或支鏈烷基、三鹵甲基；R₂選自氫、鹵素、硝基、C1～6直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、氰基；R₃選自氨基；R₄選自取代酰胺基。該類化合物具有一定的BTK抑制活性。

技術領域

本發明涉及有機化合物合成及醫藥應用領域，尤其涉及1-取代芐基吡唑并嘧啶衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

這里的陳述僅提供與本發明有關的背景信息，而不必然構成現有技術。

BTK(Bruton’s tyrosine kinase)屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，由659個氨基酸組成，包含5個結構域，從氨基端開始分別是PH結構域(pleckstrin homology domain)，TH結構域(Tec homology domain)，SH3結構域(Src homology 3domain)，SH2結構域(Srchomology 2domain)和催化結構域(tyrosine kinase domain)。(參見Kawakami Y,KitauraJ,Hata D,Yao L,Kawakami T:Functions of Bruton's tyrosine kinase in mast and Bcells.J Leukoc Biol 1999,65(3):286-290)其中PH結構域可識別并結合PIP3；(參見Hyvonen M,Saraste M:Structure of the PH domain and Btk motif from Bruton'styrosine kinase:molecular explanations for X-linked agammaglobulinaemia.EMBOJ 1997,16(12):3396-3404。)TH結構域是富含脯氨酸的保守區；(參見Vihinen M,NilssonL,Smith CI:Tec homology(TH)adjacent to the PH domain.FEBS Lett 1994,350(2-3):263-265。)SH3結構域包含自磷酸化位點Tyr223；(參見Park H,Wahl MI,Afar DE,TurckCW,Rawlings DJ,Tam C,Scharenberg AM,Kinet JP,Witte ON:Regulation of Btkfunction by a major autophosphorylation site within the SH3 domain.Immunity1996,4(5):515-525。)SH2結構域能識別具有特殊肽序的磷酸化的酪氨酸殘基；催化結構域是鉸鏈連接的雙葉結構，鉸鏈域(氨基酸殘基475-480)是ATP結合區域，含有Tyr551磷酸化位點。Src家族激酶使Tyr551發生磷酸化，(參見Rawlings DJ,Scharenberg AM,Park H,Wahl MI,Lin S,Kato RM,Fluckiger AC,Witte ON,Kinet JP:Activation of BTK by aphosphorylation mechanism initiated by SRC family kinases.Science 1996,271(5250):822-825.Kurosaki T,Kurosaki M:Transphosphorylation of Bruton'styrosine kinase on tyrosine 551is critical for B cell antigen receptorfunction.J Biol Chem 1997,272(25):15595-15598.)隨后Tyr223發生自磷酸化，使BTK處于活化狀態。(參見Satterthwaite AB,Li Z,Witte ON:Btk function in B celldevelopment and response.Semin Immunol 1998,10(4):309-316)。B細胞受體(BCR)信號通路的過度活化是B細胞腫瘤發生發展的重要因素。(參見Niiro H,Clark EA:Regulationof B-cell fate by antigen-receptor signals.Nat Rev Immunol 2002,2(12):945-956。)BTK是BCR信號通路中的重要調節分子。(參見Buggy JJ,Elias L:Bruton tyrosinekinase(BTK)and its role in B-cell malignancy.Int Rev Immunol 2012,31(2):119-132。)BTK在B細胞淋巴瘤中過度表達，需要提供一種BTK抑制劑以對B細胞淋巴瘤進行治療。