[發(fā)明專利]毛蕊異黃酮衍生物在制備抑制內(nèi)皮細胞增殖藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010026972.3
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN111166738B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳健;王勇;李鑫;任倩瑤;秦儉;陳曉宇
• 申請（專利權(quán)）人: 桂林醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開了一種毛蕊異黃酮衍生物在制備抑制內(nèi)皮細胞增殖藥物中的應(yīng)用。申請人通過實驗發(fā)現(xiàn)，該毛蕊異黃酮衍生物能夠有效下調(diào)EWSAT1和TRAF6的表達水平，與以往文獻研究結(jié)果相對比，式(I)所示化合物比毛蕊異黃酮更能抑制內(nèi)皮細胞增殖，因而更有希望成為雌激素的替代品。本發(fā)明所述的毛蕊異黃酮衍生物具有下述式(I)所示結(jié)構(gòu)：(I)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種毛蕊異黃酮衍生物在制備抑制內(nèi)皮細胞增殖藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的生活水平逐步提高，隨之而來的是癌癥的發(fā)生率逐年升高，已經(jīng)成為嚴重影響人類健康的第一殺手。癌細胞具有無限增殖的能力，在其不斷地增殖是需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供應(yīng)，而這些營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供應(yīng)則是通過血管的運輸而實現(xiàn)的。血管生長是一個稱為血管生成的過程，是一個復(fù)雜而協(xié)調(diào)的過程，涉及多個細胞細胞因子和信號通路。多種因素刺激血管內(nèi)皮細胞的增殖，分化和轉(zhuǎn)移，促進新血管的形成，提供充足的氧氣以及腫瘤生長所需的營養(yǎng)素，為腫瘤提供了良好的生長環(huán)境，并加速了腫瘤的生長和擴散。因此，抑制血管的形成已成為治療癌癥的關(guān)鍵步驟。所以，臨床上希望發(fā)現(xiàn)一種能夠抑制血管內(nèi)皮細胞增殖的藥物。

基因組學(xué)研究表明人類絕大多數(shù)基因被轉(zhuǎn)錄成非編碼RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)。ncRNAs包括以miRNA為代表的短小RNA和長鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA(longnon-coding RNAs，lncRNAs)是一類轉(zhuǎn)錄本長度在200nt～100kb之間的ncRNAs分子。近年大量研究表明，LncRNAs參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程。近年來研究表明EWSAT1在多種癌癥中高表達，且參與癌細胞的生長、增殖、遷移和侵襲等。

TRAF6(腫瘤壞死因子受體(TNFR)相關(guān)因子6)通過其TRAF域和包含非常規(guī)E3連接酶活性的RING指域介導(dǎo)了廣泛的蛋白質(zhì)相互作用。哺乳動物中的TRAF6蛋白是高度保守的，由N端Zn RING指結(jié)構(gòu)域，一系列五個Zn指結(jié)構(gòu)域，卷曲螺旋TRAF-N結(jié)構(gòu)域和C端TRAF-C結(jié)構(gòu)域組成。許多研究表明，TRAF6在發(fā)育，體內(nèi)平衡和癌癥中很重要。有文獻報道，TRAF6是EWSAT1下游的靶點之一，但其在HUVECs(人臍靜脈內(nèi)皮細胞)中是否也存在調(diào)節(jié)關(guān)系目前也尚未有公開報道。

毛蕊異黃酮(calycosin)是從黃芪中提取和分離出來的一種異黃酮類化合物(馬曉豐等，蒙古黃芪中黃酮類成分的研究，中草藥，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

已有的研究表明，毛蕊異黃酮具有抗氧化應(yīng)激、抗病毒和調(diào)節(jié)細胞凋亡等作用，但其不足之處在于其有效濃度較大，靶點不明確。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的毛蕊異黃酮衍生物在制備抑制內(nèi)皮細胞增殖藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：下述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制內(nèi)皮細胞增殖藥物中的應(yīng)用；

本發(fā)明技術(shù)方案中涉及的式(I)所示化合物的化學(xué)名稱為：3-(4-甲氧基-3-(乙氧羰基乙氧基)苯基)-7-(乙氧羰基乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，分子量為456.4。該式(I)所示化合物可自行設(shè)計路線進行合成，具體可按以下合成路線進行合成：

其中，化合物1的化學(xué)名稱為：7-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物為2為氯乙酸乙酯。

具體的合成方法為：