[發明專利]聚二硫化物偶聯物的冷凍合成及應用

在審

• 申請號: 202010026036.2
• 申請日: 2020-01-10
• 公開（公告）號: CN113121826A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 呂華;鹿建華;王豪
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C08G75/06
• 分類號: C08G75/06;C08H1/00;C08G83/00;A61K31/704;A61K47/64;A61K47/68;C07K1/14;C12N9/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本申請涉及聚二硫化物偶聯物的冷凍合成及應用。提供了用于制備聚合物的方法、用于分離物質的方法、用于分離蛋白質的試劑盒以及蛋白質?多聚藥物綴合物及其制備方法。

技術領域

本申請涉及生物醫藥領域，更具體地，涉及制備聚合物的方法、使用所述方法來分離物質的方法、用于分離蛋白質的試劑盒，以及蛋白質-多聚藥物綴合物及其制備方法。

背景技術

接枝(grafting)方法是一種有效的化學修飾方法，經過接枝改性后，被修飾的物質的物理、機械和化學性質可以得到選擇性地改善。

例如，最常見也是最早研究的蛋白質與聚合物的接枝方法是“接枝到(graftingto)”，其將合成的聚合物通過配體-蛋白質相互作用或者與蛋白質上的氨基酸殘基形成共價鍵而接枝到蛋白質上。通過這種方式，已經成功將溫度敏感、pH敏感以及光敏感的聚合物引入到蛋白質上，制備出了具有活性“開關”的蛋白質。但是，這種方式仍然存在許多自身的局限性，例如，大分子聚合物存在空間位阻效應，末端的活性基團難以與蛋白質上的特定官能團反應，造成接枝密度低；制備得到的產物中往往含有未與聚合物結合的游離蛋白質，分離較為困難等。

鑒于此，有研究者提出了“從……接枝(grafting from)”的接枝方法，其是指將引發劑接枝到蛋白質上后直接從蛋白質上引發聚合。由于小分子引發劑的空間位阻效應小，引發劑可以高效地與蛋白質結合，并且聚合完成后殘留的單體以及小分子引發劑容易去除。目前用于“grafting from”的聚合手段主要是原子轉移自由基聚合(atom-transferradical polymerization，ATRP)和可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization，RAFT)。原子轉移自由基聚合可以合成分子量分布較窄的聚合物，但由于在過程中使用了過渡金屬催化劑且不好清除，因而污染比較嚴重。可逆加成-斷裂鏈轉移聚合通常采用雙硫酯衍生物作為轉移試劑，可以使聚合反應得到有效控制。但RAFT也具有自身的局限性，例如使用的試劑難以直接得到，需要經過合成得到；雙硫酯衍生物的使用可能會使聚合物的毒性增加等。

鑒于以上原因，尋求一種新的接枝方法勢在必行，該方法需要簡單易行、使用的試劑容易得到、接枝密度高、產物易分離且環境友好。

發明內容

在本公開內容的一方面，提供了制備聚合物的方法，包括在開環溫度下使由式I表示的物質與由式II表示的化合物進行開環聚合，然后使用封端劑淬滅反應，以獲得由式III表示的聚合物：

其中：

X-L₁H表示具有巰基或硒醇活性的物質，L₁為S或Se；