[發(fā)明專利]一種殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010025542.X
• 申請(qǐng)日: 2020-01-10
• 公開（公告）號(hào): CN113116854B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周建平;丁楊;張華清;于淼;金熠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K9/19;A61K47/61;A61K45/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

1.一種殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于包括脂蛋白納米粒、具有鼻粘膜吸收促進(jìn)作用的殼聚糖或/和殼聚糖衍生物；所述殼聚糖或殼聚糖衍生物與所述脂蛋白經(jīng)動(dòng)態(tài)作用力自組裝相連；所述動(dòng)態(tài)作用力為氫鍵、范德華力、靜電力、非極性鍵中的一種或多種；殼聚糖或/和其衍生物占處方總質(zhì)量的10%～90%，脂蛋白納米粒占處方總質(zhì)量的10%～90%；所述殼聚糖衍生物是由殼聚糖接枝功能性小分子制成，所述功能性小分子選自4-羥基苯硼酸、4-溴甲基苯硼酸、馬來酸酐、L-精氨酸；殼聚糖衍生物的接枝率為5%～50%；所述殼聚糖或殼聚糖衍生物的脫乙酰度為≤98%；

所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物通過以下方法制備得到：

步驟(1)、將處方量的殼聚糖或/和殼聚糖衍生物溶解于pH=8～10的碳酸氫鈉緩沖溶液中，得到殼聚糖或/和殼聚糖衍生物溶液；

步驟(2)、將處方量的脂蛋白納米粒溶解于pH=8～10的碳酸氫鈉緩沖溶液中，得到脂蛋白溶液；

步驟(3)、將殼聚糖或/和殼聚糖衍生物溶液和脂蛋白溶液混合，室溫磁力攪拌自組裝24～48 h，即得殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于所述殼聚糖或殼聚糖衍生物的分子量為≤1000 KDa。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于所述殼聚糖衍生物是選自羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、三甲基殼聚糖、硫醇化殼聚糖中的一種或多種接枝功能性小分子制成的；或所述殼聚糖衍生物是選自羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、三甲基殼聚糖、硫醇化殼聚糖中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于所述脂蛋白納米粒采用從血漿中直接提取或經(jīng)基因工程表達(dá)的天然脂蛋白納米?；蚪?jīng)脂質(zhì)與載脂蛋白體外重組方法獲得的脂蛋白納米粒；脂蛋白納米粒粒徑為7～200 nm。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于所述脂質(zhì)選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂、甘油酯中的一種或多種；

所述載脂蛋白選自apoA-I或其模擬肽、apoA-Ⅱ或其模擬肽、apoA-IV或其模擬肽、apoE或其模擬肽中的一種或多種。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于所述脂蛋白納米粒采用薄膜分散-后插入法制備，包括以下步驟：

步驟(1)、脂質(zhì)溶解于成膜溶劑中，去除溶劑，形成均勻的脂質(zhì)膜；

步驟(2)、載脂蛋白溶解于超純水，配制成濃度為5～30 mg/mL的載脂蛋白溶液；

步驟(3)、脂質(zhì)膜用pH=7.4的磷酸鹽緩沖液水化，攪拌混合均勻，得到濃度為10～90mg/mL的脂質(zhì)水化溶液；

步驟(4)、水化結(jié)束后，于水浴超聲中分散2～20 min，得到脂質(zhì)納米粒溶液；

步驟(5)、將載脂蛋白溶液加入到脂質(zhì)納米粒溶液中，室溫磁力攪拌孵育8～24 h，冷凍干燥，即得脂蛋白納米粒。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物，其特征在于所述脂質(zhì)和成膜溶劑的用量比為7～20:1 g/mL；所述脂質(zhì)和載脂蛋白的質(zhì)量比為3～1:1；所述成膜溶劑為甲醇或氯仿或甲醇氯仿體積比1:1的混合溶劑；所述水浴的溫度是30～45℃。

8.權(quán)利要求1所述的殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟(1)、將處方量的殼聚糖或/和殼聚糖衍生物溶解于pH=8～10的碳酸氫鈉緩沖溶液中，得到殼聚糖或/和殼聚糖衍生物溶液；

步驟(2)、將處方量的脂蛋白納米粒溶解于pH=8～10的碳酸氫鈉緩沖溶液中，得到脂蛋白溶液；

步驟(3)、將殼聚糖或/和殼聚糖衍生物溶液和脂蛋白溶液混合，室溫磁力攪拌自組裝24～48 h，即得殼聚糖脂蛋白鼻腔給藥納米復(fù)合物。