[發明專利]阿夫唑嗪類化合物在預防或治療阿爾海默病和相關疾病中的應用

在審

• 申請號: 202010024237.9
• 申請日: 2020-01-08
• 公開（公告）號: CN111035642A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 劉磊;韋西蒙
• 申請（專利權）人: 山東邦恩泰生物醫藥科技集團有限公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P25/28;A61P25/20;A61P25/24;A61P19/00;A61P3/02;A61P39/00;A61P1/08
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本發明涉及阿夫唑嗪類化合物在預防或治療阿爾海默病和相關疾病中的應用，屬于醫藥技術領域。阿夫唑嗪類化合物具有改善線粒體代謝、降解多種病理性蛋白堆積、改善血管內皮細胞功能的作用。本發明提供了一種阿夫唑嗪類化合物的新制藥用途，這種新制藥用途可為臨床相關疾病的治療提供新選擇。阿夫唑嗪、阿夫唑嗪異構體及TZ?md和AZ?md能夠有益的應用于阿爾海默病及相關并發癥，如視聽力障礙、貧血、血壓不穩、失眠、抑郁癥、肢體功能障礙、營養不良、衰弱、頭暈和步態不穩等；以及應用于與蛋白堆積及代謝失調相關疾病，如亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、路易體癡呆、多系統萎縮等。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體來說涉及阿夫唑嗪類化合物在預防或治療阿爾海默病和相關疾病中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，或AD)是一種慢性進行性中樞神經系統變性病導致的癡呆。阿爾茨海默病以漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變以及語言障礙等神經精神癥狀為特征。阿爾茨海默病的常見并發癥包括視聽力障礙、貧血、血壓不穩、抑郁癥、失眠、肢體功能障礙、營養不良、衰弱、頭暈和步態不穩等。阿爾茨海默病常起病于老年或老年前期，多緩慢發病，逐漸進展，以癡呆為主要表現，有同病家族史的患者，病情發展較快。大概10％的AD患者有遺傳因素或特定的基因突變。對于有明確家族史的患者，尤其65歲前發病的患者，家族史是重要的危險因素。早發性常染色體顯性異常AD相對少見，目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因，與AD發病有關的基因包括21號、14號、1號和19號染色體。迄今發現，家族型AD是具有遺傳異質性的常染色體顯性遺傳病。AD的致病機制和臨床干預策略研究是當今神經科學領域中最重大的問題。已有的干預策略包括藥物治療、基因及細胞治療、物理療法等，皆未取得理想的臨床治療效果，導致AD的疾病進程無法被緩解。目前，潛在治療AD的靶點集中在降解淀粉樣蛋白聚集(β-amyloid)、磷酸化tau蛋白聚(hyperphosphorylated tau tangles)及改善神經遞質信號系統(neurotransmittersignaling)等，但尚未取得臨床治療的突破性進展[Morsy A(2019)Current and EmergingPharmacological Targets for the Treatment ofAlzheimer′s Disease J AlzheimersDis Sep 24.pii：JAD190744；Nikolac PM(2019)Genetic Markers ofAlzheimer′sDisease Adv Exp Med Biol 1192：27-52；Citron M(2002)Alzheimer′s disease：treatments in discovery and development Nat Neurosci 5Suppl：1055-7]。

Abeta是由淀粉樣前體蛋白(APP)經β-和γ-分泌酶兩種蛋白酶裂解而得。β分泌酶被鑒定為一種新的天冬氨酸蛋白酶BACE1(β位點APP裂解酶1)，它能啟動Abeta的形成。重要的是，BACE1在AD中似乎是失調的。作為Abeta生成的限速酶，BACE1原則上是減少AD中Abeta生成的策略的一個極好的治療靶點。與人類阿爾海默病比較接近的小鼠模型包括5xFAD轉基因小鼠，它是由五個點突變的轉基因組成，包括：兩個Swedish突變(K670N/M671L)，這個突變導致淀粉樣前體蛋白的產生增加；Florida(I716V)和London(V171I)突變，導致淀粉樣前體蛋白的后處理變為產生出更多淀粉樣蛋白；及presenilin1(M146L+I286V)。這個5XFAD小鼠在其年齡較小時(最早9周)就出現神經元網絡病變，至3月齡是即出現認知功能降低，包括筑槽行為能力的降低[Cole SL(2008)BACE1 structure and function in healthand Alzheimer′s disease Curr Alzheimer Res 5：100-20；Bilkei-Gorzo，A(2014)Genetic mouse models of brain ageing and Alzheimer′s disease PharmacolTher142：244-57]。