[發明專利]一種用于抑制腫瘤和促進修復的可注射生物活性水凝膠

有效

• 申請號: 202010022549.6
• 申請日: 2020-01-09
• 公開（公告）號: CN111097070B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 李海燕;何丹
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61L27/20;A61L27/22;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/56
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 鄭立

本發明公開一種抑制切除術后腫瘤復發和促進組織修復的可注射生物活性水凝膠及其制備方法和應用，涉及生物醫學材料、組織工程與醫學領域。該可注射生物活性水凝膠含有高分子材料、多功能活性肽和水。所述高分子材料通過接枝劑接枝所述多功能活性肽，并通過光引發劑在紫外光下光交聯固化形成所述可注射生物活性水凝膠。本發明的可注射生物活性水凝膠能在皮膚腫瘤切除后至創傷修復的整個階段持續緩慢釋放接枝于水凝膠高分子材料的多功能活性肽，并以液態及光交聯固化實施，能填充不同形狀缺損部分，更好實現抑制腫瘤復發和促進組織修復的聯合治療效果，其制造簡單、使用方便、療效安全持久，具有臨床應用潛力。

技術領域

本發明涉及生物醫學材料、組織工程與醫學領域，尤其涉及一種抑制切除術后腫瘤復發和促進組織修復的可注射生物活性水凝膠及其制備方法和應用。

背景技術

臨床上針對腫瘤的治療手段包括手術治療、藥物治療和放射治療等。針對于一些體積較大，具有侵襲性的腫瘤，手術是最傳統的治療方式，可以從根本上抑制腫瘤的生長和轉移。由于手術切除后癌細胞根除不完全，腫瘤復發仍是患者生存的主要挑戰。同時，腫瘤切除后創面難以正常修復，甚至造成長期難以愈合的傷口。

通常情況下，對于防止腫瘤的復發采用化療和放療的方式。許多研究報道了納米顆粒裝載小分子藥物，如阿霉素、紫杉醇和地塞米松等，用于腫瘤的化療。然而，傳統放化療在破壞腫瘤的同時也會產生對健康細胞的毒性，導致不良副作用，包括嚴重的免疫抑制，腎毒性和心臟毒性等。此外，通過靜脈注射全身施用藥物會限制藥物到達和穿透遠處腫瘤細胞的能力，并且短半衰期降低了它們的有效性同時也會對體內其他正常組織造成損傷。腫瘤組織去除后會造成大面積的組織缺損，并且慢性炎癥微環境中會導致不可避免的切口傷口的愈合受損。

很多研究只關注于腫瘤的治療，而腫瘤去除后組織缺損的修復對于之后正常組織是否能發揮其功能有很大的影響。目前用于腫瘤治療的生物材料功能都較單一，藥物通常只能發揮抗腫瘤作用，對于后續組織缺損修復的問題，通常會另外選擇其他修復藥物，存在多種藥物分子能否有序釋放等問題，這些都限制了組織工程在應用于腫瘤切除后組織修復的進一步發展。

對于腫瘤切除后的局部組織，直接使用藥物粉體或溶液會造成藥物大量損失，高劑量的藥物會對周圍正常組織產生較大毒性，并且在整個抑制腫瘤復發和促進修復階段，需要藥物有序持續發揮作用。使用水凝膠作為延長藥物釋放的載體已經得到了廣泛的研究，多種高分子材料被報道可以裝載生物藥物(如蛋白質和多肽)從而減輕體內酶促降解等來提高藥物的療效，如聚乙二醇、海藻酸鈉和透明質酸等。

透明質酸是細胞外基質的主要成分之一，參與多種細胞信號通路的激活和傳遞過程，如炎癥的形成、傷口愈合、腫瘤的發展和轉移等。由于透明質酸水凝膠具有高親水性，生物相容性等特性，是臨床上很有前途的創傷修復敷料。但是，透明質酸傳統的化學交聯所需時間較長，需要提前準備好一定形狀大小的水凝膠進行實驗，無法滿足可注射以及填充任意形狀缺損的要求。同時，水凝膠包封藥物易造成藥物突釋，影響治療效果。

已有文獻報道使用組織工程中合適的支架材料可以在局部殺死殘存的腫瘤細胞并促進組織缺損修復，如利用抗腫瘤藥物、某些小分子或者金屬元素通過化療、光熱或光動力治療殺死腫瘤細胞，隨后復合支架中的修復因子促進缺損組織的修復等。但對于肉眼不可見的腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的惡性增殖更為重要，而光熱等治療手段會對周圍的正常組織產生巨大損傷。抗腫瘤藥物和修復藥物能否在時空順序上發揮其功能，在臨床上的應用受到限制。

在生物材料及醫學領域，針對涉及腫瘤切除后多階段治療的問題仍未得到有效解決，對同時抑制腫瘤和促進修復的方法依然存在很大的需求。在組織工程領域，對組織工程支架多功能持續釋放材料也依然存在很大需求。因此，本領域的技術人員致力于開發一種抑制切除術后腫瘤復發和促進組織修復的可注射生物活性水凝膠及其制備方法和應用。

發明內容

有鑒于現有技術的上述缺陷，本發明所要解決的技術問題是針對腫瘤切除后的組織，如何實現通過一種藥物進行多階段治療。