[發(fā)明專利]吡咯并嘧啶類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010020158.0
• 申請(qǐng)日: 2020-01-09
• 公開（公告）號(hào): CN113087709A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙冬梅;王瑞峰;程卯生;陳以軒;趙相欣;于思佳;楊博文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07F9/6561;A61P35/00;A61K31/519;A61K31/675
• 代理公司: 沈陽(yáng)飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了如通式(I)的化合物及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥和它們的制備方法。其中，A、B、R₁如權(quán)利要求和說明書所述。所述的化合物及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥或其藥物組合物具有作為蛋白激酶抑制劑,特別是FAK激酶抑制劑的活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物合成領(lǐng)域，涉及一類新型吡咯并嘧啶類衍生物，以及所述衍生物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法及其作為治療劑特別是作為FAK抑制劑的用途。

背景技術(shù)

作為最大的蛋白質(zhì)超家族之一，蛋白激酶成員眾多，功能多樣。迄今發(fā)現(xiàn)人類基因組共編碼518種蛋白激酶，其中包括典型性激酶(478種)及非典型性激酶(40種)。基于激酶信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)尋找潛在的疾病治療新靶標(biāo)受到了藥物研究人員的廣泛關(guān)注，利用蛋白激酶抑制劑調(diào)控細(xì)胞內(nèi)異常激酶活性也成為相關(guān)疾病治療的重要策略。已有超過四十個(gè)蛋白激酶抑制劑成功上市，產(chǎn)生了良好的臨床價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。但時(shí)至今日，激酶及其抑制劑研究的廣度和深度仍有待進(jìn)一步提高：在研的150余個(gè)激酶抑制劑主要涉及約40余種激酶靶標(biāo)，且其中一半為已有上市藥物的激酶靶標(biāo)；仍有100余種激酶的功能尚未闡明。因此，新型激酶抑制劑類藥物的研究仍有巨大的探索空間，新機(jī)制激酶抑制劑及給藥組合亟待發(fā)展，對(duì)目前研究較少的激酶特別是尚無(wú)上市藥物的激酶新靶標(biāo)進(jìn)行深入研究具有重要的科學(xué)意義。

黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，屬于蛋白酪氨酸激酶家族成員。自1992年schaller等將FAK鑒定為Src癌基因的底物，且是一個(gè)高度磷酸化的蛋白，位于黏著斑處。大量研究發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)AK mRNA均有不同程度的高表達(dá)；FAK的表達(dá)量和活性的增加是癌癥預(yù)后不良的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)FAK能夠與細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白產(chǎn)生相互作用，說明FAK是一類多功能激酶，通過參與細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)通路，調(diào)節(jié)控制許多生物學(xué)功能，如細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞凋亡、有絲分裂等，除了參與調(diào)節(jié)細(xì)胞正常的生理活動(dòng)外，F(xiàn)AK還被發(fā)現(xiàn)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，特別是與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。基于上述的發(fā)現(xiàn)和研究,FAK是一個(gè)潛在抗腫瘤新藥靶。

FAK抑制劑尚多處于生物測(cè)試與臨床研究早期。按照作用模式分類目前已發(fā)現(xiàn)的FAK抑制劑多為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑亦有所報(bào)道。進(jìn)展最快的候選藥物PF-04554878和GSK2256098進(jìn)入到臨床二期研究階段。PF-04554878屬于第二代FAK抑制劑，其發(fā)揮活性的作用機(jī)制是下調(diào)FAK Tyr397的磷酸化，在間皮瘤研究中發(fā)現(xiàn)治療間皮瘤患者12d后，間皮瘤細(xì)胞Tyr397的磷酸化下降70％，并且有效抑制了間皮瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，二期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行惡性胸膜間皮瘤和KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌的研究。GSK2256098二期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行伴smo/NF2突變進(jìn)展性腦膜瘤及治療晚期胰腺癌，治療肺動(dòng)脈高壓和治療晚期實(shí)體瘤，單獨(dú)或聯(lián)合曲美替尼的早期臨床發(fā)展仍在進(jìn)行中。PND-1186在同源小鼠模型中，能抑制原位乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)和自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移。PND-1186的一期臨床實(shí)驗(yàn)正在轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤病人中進(jìn)行。TAE-226體內(nèi)外研究均表明有良好的抗腫瘤活性，在腦膜瘤動(dòng)物中可以提高動(dòng)物存活率等，但尚無(wú)臨床研究報(bào)道。仍需要開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的具有更好藥效的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出較好的的FAK抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的吡咯并嘧啶類衍生物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥；

其中：

A環(huán)部分選自