[發明專利]含硼碳量子點的制備及其在腫瘤診斷及硼中子俘獲治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010020070.9
• 申請日: 2020-01-09
• 公開（公告）號: CN111204736B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 邢更妹;李娟;陳奎;常亞男
• 申請（專利權）人: 中國科學院高能物理研究所
• 主分類號: C01B32/15
• 分類號: C01B32/15;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;C09K11/65
• 代理公司: 青島智地領創專利代理有限公司 37252
• 代理人: 肖峰

本發明公開了一種含硼碳量子點的制備及其在腫瘤診斷及硼中子俘獲治療藥物中的應用，涉及化學和生物醫學腫瘤診療領域。其以葡萄糖和BPA作為原料合成含硼碳量子點(BCDs)，此量子點具有與碳量子點相似的體內體外熒光發光性質。通過實驗證明，本發明用葡萄糖和BPA為原料合成的BCDs可以靶向腦部腫瘤和其他腫瘤組織，并在腫瘤部位富集，而在健康組織中的BCDs可以被快速代謝排泄。這種特性為實現BNCT優異的治療效果提供了條件。因此，BCDs可以作為一種新型的腫瘤BNCT治療劑，可以實現腫瘤的診斷及BNCT治療的一體化。本發明含硼碳量子點的生物相容性好，具有優異的體內熒光成像效果。

技術領域

本發明涉及化學和生物醫學腫瘤診療領域，具體涉及一種含硼碳量子點的制備及其在用于腫瘤診斷及硼中子俘獲治療藥物中的應用。

背景技術

生物體疾病診斷的方法主要包括生物發光BL，熒光成像FI，計算機斷層掃描成像CT、核磁共振成像MRI、光生成像PA技術，這些技術在對于腫瘤的診斷及后續治療有著重要意義。上述診斷技術中，CT產生X射線對生物體會有一定的損傷，MRI在強大的磁場下產生噪聲會對生物體有一定的干擾。相比于CT和MRI，FI是一種安靜的無損診斷技術，在一定條件下能夠有較好的診斷效果。通常利用熒光染料(如羅丹明，Cy系列)，標記藥物分子，通過一些特殊的載體及特定的運輸途徑將藥物分子輸運到達腫瘤位置，并利用熒光成像，實現對藥物分子腫瘤定位的確認，同時實現對腫瘤組織的在體診斷。由于載體及運輸途徑的特殊性，可能會干擾載藥探針的結構特性，使其對藥物的靶向性輸運及熒光分子的發光效率等重要特性產生較大的干擾，甚至導致熒光粹滅，限制了這些結構探針的在體應用。同時，這些以熒光染料為基礎構建的熒光探針在體內應用中往往還顯示具有一定的副作用。因此構建具有FI發光性質及良好的光穩定性，同時具有特定的元素組成及特殊物理化學性質，良好生物相容性且對腫瘤組織具有一定的靶向作用，可以實現對體內腫瘤組織的良好定位及實現腫瘤的診斷和治療的藥物是一個挑戰。

放射治療是腫瘤常規治療方法之一。硼中子俘獲治療(BNCT)是一門二元、細胞靶向和高傳能線密度的放療治癌新技術。其治療的基本原理是應用加速器產生具有一定能量閾值的中子流，當與中子捕獲藥物發生核反應，可以釋放出具有較高線性能量傳遞(LET)的二次粒子轟擊腫瘤部位，從而達到局部殺傷腫瘤的效果。相比傳統的X射線，γ射線等放療技術，NCT具有較小的副作用，更小的機體損傷等卓越的優點。利用NCT治療腫瘤，無可置疑的需要能與中子發生核反應，放出二次粒子殺傷腫瘤細胞且不會對周圍正常細胞產生較大影響的藥物。硼(B)元素具有較高的中子俘獲截面，其與中子發生核反應能放出高能的α粒子和鋰(Li)粒子及少量的γ射線，兩種基本粒子射程范圍都小于10μm，能夠把能量控制在一個細胞內而不損傷其他周圍細胞，此種放射治療方法被稱為硼中子捕獲治療(BNCT)。由此可見，BNCT治療腫瘤實現的基礎是含硼藥物的構建。目前，臨床主要使用是對二羥基硼苯丙氨酸(BPA)和巰基十二硼烷二鈉鹽(BSH)作為BNCT的中子俘獲劑。BPA具有一定的腫瘤親和性，但水溶性較差，多采用多羥基化的BPA(OH)x或與果糖等結合以提高其水溶性及生物利用度。BSH雖然具有較好的水溶性和高硼富集量，但它不具有腫瘤親和性，無法靶向腫瘤。同時在治療應用此類含硼藥物時，并不能適時監控這些藥物在腫瘤組織中的富積及達峰時間。對腫瘤富積達峰時間的檢測，控制中子照射治療的時間，可優化治療效果，同時最大限度地降低治療對正常組織的影響及損傷。因此，迫切需要尋找一種含硼的新藥物復合體，此結構具有腫瘤部位的靶向富積能力，同時具有發光成像能力，實現對藥物在腫瘤部位的動力學富集進行適時的定量成像監控，以達到BNCT的最優治療效果。這種具有腫瘤靶向性，同時具有熒光信號的分子還可以實現對腫瘤的診斷，實現藥物的診療一體化。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：