[發明專利]青蒿琥酯在治療原發性硬化性膽管炎模型小鼠的應用

有效

• 申請號: 202010019017.7
• 申請日: 2020-01-08
• 公開（公告）號: CN111067892B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 柴進;趙楠;李璇;廖敏
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P1/16
• 代理公司: 重慶創新專利商標代理有限公司 50125
• 代理人: 李智祥

本發明公開了青蒿琥酯在治療原發性硬化性膽管炎模型小鼠的應用。本發明公開了青蒿琥酯緩解原發性硬化性膽管炎模型小鼠肝臟疾病時的機制，發現青蒿琥酯可有效抑制模型小鼠的肝纖維化并減輕肝臟損傷。青蒿琥酯具有安全、有效、可控性好等優點，有望克服現有藥物治療原發性硬化性膽管炎時穩定性差，臨床療效不好，價格較高等問題，成為治療原發性硬化性膽管炎的一種全新藥物。

技術領域

本發明涉及醫療技術領域，特別是涉及一種青蒿琥酯在治療原發性硬化性膽管炎模型小鼠中的應用。

背景技術

原發性硬化性膽管炎，是器官特異性的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病。以肝內膽汁淤積、肝內小膽管進行性、非膿性炎癥性破壞，最終導致廣泛性肝管破壞、膽汁性肝纖維化甚至肝衰竭為顯著特征。該疾病發展到中后期時，由于膽汁酸持續聚積，造成膽管不斷的損傷和增殖，可誘發嚴重的肝纖維化，與酒精或藥物引起的肝纖維在機制上有著顯著不同。目前，針對酒精或藥物引起肝纖維化的治療常使用糖皮質激素、秋水仙堿、干擾素等，但原發性硬化性膽管炎引起的肝纖維化，在臨床上暫無特效藥物。急需發掘新的治療方案和有效藥物。

多耐藥蛋白2(Mdr2)缺失的小鼠是一種有效模擬原發性硬化性膽管炎的動物模型。當位于肝細胞微管面膜上的多耐藥蛋白2缺失時，膽汁酸轉運障礙，毒性的膽汁酸聚積，導致膽管內皮損傷同時誘發膽管炎癥和損傷。Mdr2缺失導致動物肝內膽管炎癥，進而誘發膽管過度增生和嚴重的纖維化。Mdr2缺失的小鼠在12周齡時，表現出嚴重的膽管性纖維化，其機制可能與膽道壓力過高有關。因此，Mdr2缺失所引起的疾病反應，可有效模擬原發硬化性膽管炎發病進程。

過去針對原發性硬化性膽管炎的治療，主要集中在熊去氧膽酸、奧貝膽酸、干擾素等，這些藥物都有不同程度的抗炎作用，但存在毒副作用較大，臨床療效不夠理想，價格較高等普遍性問題。因此本領域技術人員致力于開發一種青蒿琥酯治療原發性硬化性膽管炎的應用，具有安全、價格低、副作用小等優點。

發明內容

鑒于現有藥物治療的缺陷，本發明所要解決的問題是提供青蒿琥酯在治療原發性硬化性膽管炎模型小鼠的應用，具有療效好、價格低、副作用小等優點。

為實現上述目的，本發明提供了蒿琥酯注射液在治療原發性硬化性膽管炎模型小鼠的應用。青蒿琥酯，化學名稱為二氫青蒿素-10α-丁二酸單酯，分子式C₁₉H₂₈O₈，分子量384.42，為白色結晶性粉末，具體結構式如下：

進一步的，所述原發性硬化性膽管炎模型小鼠為多耐藥蛋白2(Mdr2)缺失小鼠。

進一步的，青蒿琥酯給藥后，能減輕原發性硬化性膽管炎模型小鼠肝臟損傷，降低所述原發性硬化性膽管炎模型小鼠血清中谷丙轉氨酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)的含量。

進一步的，青蒿琥酯能有效減少所述原發性硬化性膽管炎模型小鼠膽管的炎癥細胞浸潤。

進一步的，青蒿琥酯能緩解原發性硬化性膽管炎模型小鼠肝纖維化，有效抑制肝臟中纖維假小葉的形成，同時減少肝纖維化的標志物α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達。

進一步的，通過肌肉注射青蒿琥酯形式給藥，注射液配置方法為60mg青蒿琥酯粉末加到1ml生理鹽水中，直至溶解完全。

本發明的有益效果是：本發明揭示了青蒿琥酯注射液治療Mdr2缺失小鼠肝臟損害和肝臟纖維化的機制，探究了青蒿琥酯注射液可有效緩解Mdr2缺失小鼠肝臟疾病分子機制，并克服現有藥物穩定性差，臨床療效不好，價格較高等問題，具有安全、有效、可控性好等優點，有望成為有效治療原發性硬化性膽管炎的新藥物。

附圖說明

圖1是本發明一具體實施方式Genotype檢測鼠尾DNA鑒定結果。