[發明專利]一種促進骨再生的可注射水凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 202010017217.9
• 申請日: 2020-01-08
• 公開（公告）號: CN111110914B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 藍詠;劉玉;李蕓;馮龍寶
• 申請（專利權）人: 廣州貝奧吉因生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61L27/20
• 分類號: A61L27/20;A61L27/04;A61L27/22;A61L27/50;A61L27/52;A61K41/00;A61K38/18;A61K47/36;A61K47/69;A61K9/06;A61P19/08
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明涉及一種促進骨再生的可注射水凝膠，所述水凝膠包含如下重量份的組分：磺化殼聚糖修飾聚乙二醇共聚物5～10份、β?環糊精1～5份、金納米棒0.001～0.005份、骨誘導生長因子BMP?2 0.001～0.002份。本發明利用磺化殼聚糖與聚乙二醇之間的偶聯反應，制得磺化殼聚糖修飾聚乙二醇共聚物(SCS?MPEG)；然后通過β?環糊精與SCS?MPEG之間的主客體相互作用，以形成雜化超分子水凝膠；同時以金納米棒作為熱療劑，通過光熱療法(PTT)促進原位骨再生；此外，負載骨誘導生長因子BMP?2，使其緩慢釋放，解決BMP?2的突然釋放可能會導致軟組織水腫、炎癥、血清和意外的骨形成的問題，從而促進骨形成；本發明的水凝膠提高了骨修復效果，為骨缺損的治療提供了新思路。

技術領域

本發明涉及一種促進骨再生的可注射水凝膠及其制備方法，屬于生物醫學工程材料領域。

背景技術

骨缺損是由創傷、骨髓炎或骨腫瘤導致的部分骨丟失引起的。為了治療骨缺損，自體骨、同種異體骨和人工合成骨被廣泛應用于臨床。在過去的16年里，美國已經進行了近200萬次的骨移植。最近，人工骨移植的數量有所增加，因為自體骨移植需要額外的手術來收集其他部位的骨組織用于植入。然而，人工骨存在一些缺點，如可能的免疫反應、早期吸收、以及缺乏成骨因子。為了改善這些問題，研究人員開始進行了生長因子、藥物和蛋白質誘導有效的骨再生的研究。

對于骨科醫生來說，大尺寸骨缺損的治療仍然是一個棘手的問題。自體骨移植和異體骨移植是骨缺損的兩種主要治療方法；然而，這兩種方法對患者來說都有相當大的風險，例如明顯的疼痛、骨折、骨不連、感染、生長因子缺損等。然而，對于手術切除癌引起的骨缺損，生長因子由于可能與殘留癌細胞相互作用而被失活。因此，迫切需要開發出一種高效的、安全的促進骨再生的方法。

組織工程是一個先進的生物醫學領域，基于由三維支架、刺激分子/試劑和細胞組成的三位一體用于促進受損組織的再生。用語言組織工程的生物材料最重要的特點是生物相容性、生物降解性、低免疫反應、三維環境和機械支持。后一點對于骨再生至關重要，因為需要具有適當機械性能的材料，最好是具有誘導和促進新骨形成的能力的材料。目前的材料很多難以同時具備適當的機械性能和生物活性，使得治療效果不佳。

含有膠體納米粒子的可生物降解水凝膠在生物醫學和生物技術領域中的應用已被積極研究多年。最近，由水凝膠和無機納米粒子組成的復合生物材料的研究已經取得了很大的進展，將無機納米粒子嵌入到高分子水凝膠中是增強納米粒子在生物體系中功能的有效方法。這種雜化材料還具有水凝膠和納米粒子的雙重優點。

環糊精(CD)是一類由D-吡喃葡萄糖單元通過α-1,4糖苷鍵首尾相連而成的大環化合物，常見的α-、β-和γ-環糊精分別有6、7和8個葡萄糖單元。環糊精的結構類似于一個空心的圓臺，內腔表面由C3和C5上的氫原子和糖苷鍵上的氧原子構成，呈疏水環境；外側則因羥基的聚集而呈親水性。這一獨特的兩親性結構使得環糊精常作為“主體”分子與許多疏水性“客體”小分子通過主客體相互作用形成包合物，在個人護理、食品化學、環境化學、藥物化學等領域具有廣泛的應用。以環糊精為主體、通過主客體相互作用形成的一類超分子水凝膠，因其制備過程簡單、制備條件溫和、凝膠性質易于調控、具有剪切變稀和觸變性等特點，被廣泛用作可注射藥物載體的研究。

近年來，將生物活性物質(如RGD等)修飾于水凝膠基質中以增加材料的生物相容性和生物功能，成為生物材料的發展方向之一。肝素是一種高度負離子的線性多糖，通過與BMP-2的特異性相互作用延長BMP-2的半衰期并提高其生物活性。盡管肝素/BMP-2促進了骨再生，但在短期內使用肝素可能會延遲骨愈合，在長期治療中會增加骨質疏松的風險。這些缺陷可能是臨床應用肝素的主要障礙。因此，尋找一種能有效提高BMP-2生物利用度的替代品顯得尤為重要。為滿足目前的需要，硫酸化殼聚糖作為一種類肝素多糖，具有與肝素相似的結構，并能達到硫酸化程度比任何天然硫酸化多糖都高，近年來引起了人們的極大興趣。