[發明專利]含有喹啉酮衍生物混合物的組合物及其用途

在審

• 申請號: 202010015818.6
• 申請日: 2020-01-08
• 公開（公告）號: CN111150734A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 向飛;姜龍
• 申請（專利權）人: 黃泳華
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61K31/4709;A61K31/47;A61K31/69;A61K36/12;A61K36/60;A61K36/746;A61K36/64;A61K36/704;A61P31/04
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1.含有互不相同且選自如下所示化合物1～90的第一環喹啉酮衍生物與第二環喹啉酮衍生物的混合物的組合物：

乙基(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯(化合物1)，

(S)-9-氟-3-甲基-10-(N-(2-(N-甲基甲酰氨基)乙基)甲酰氨基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物2)，

(S)-4-(6-羧基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-10-基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(化合物3)，

(S)-10-氟-3-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物4)，

(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7-酮(化合物5)，

8-氟-2,2-二甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-2H,6H-噁唑并[5,4,3-ij]喹啉-5-羧酸(化合物6)，

(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物7)，

(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7-酮(化合物8)，

(S)-9-氟-10-羥基-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物9)，

(S)-3-甲基-9,10-雙(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物10)，

(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物11)，

(R)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物12)，

乙基(R)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯(化合物13)，

乙基(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯(化合物14)，

(S)-6,8-二氟-1-(1-羥基丙烷-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物15)，

(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物16)，

氯甲基(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯(化合物17)，

(S)-10-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物18)，

乙基(S)-6,7,8-三氟-1-(1-羥基丙烷-2-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物19)，

(S)-6-乙酰基-10-氟-3-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7-酮(化合物20)，

乙基(R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯(化合物21)，

乙基(S)-6,8-二氟-1-(1-羥基丙烷-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物22)，

(S)-3,9-二甲基-7-氧代-2,3,9,10,11,12-六氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]哌嗪并[2,3-g]喹啉-6-羧酸(化合物23)，

乙基(S)-10-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸酯(化合物24)，

(S)-10-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物25)，

9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物26)，

(S)-9-氟-3-甲基-10-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物27)，

(S)-4-(6-羧基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-10-基)-1-乙基-1-甲基哌嗪-1-鎓碘化物(化合物28)，

(R)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(哌嗪-1-基)-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物29)，

(S)-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-((2-(丙基氨基)乙基)氨基)-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物30)，

(S)-10-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物31)，

(S)-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物32)，

(S)-9-氟-3-甲基-10-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物33)，

(S)-10-((2-氨基乙基)氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物34)，

(R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氫-7H-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(化合物35)，

1-環丙基-6-氟-8-羥基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物36)，

1-環丙基-8-乙氧基-6-氟-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物37)，

1-環丙基-6-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物38)，

7-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物39)，

1-環丙基-6,8-二氟-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物40)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物41)，

7-((3aR,7aS)-3a-氨基八氫-2H-異吲哚-2-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物42)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物43)，

6-環丙基-8,9-二氟-7-甲氧基-4-氧代-4,6-二氫-2H-1λ3,2λ4-[1,3,2]二氧雜硼雜環己烷并[5,6-c]喹啉-2,2-二基二乙酸酯(化合物44)，

1-環丙基-7-乙氧基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物45)，

1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物46)，

乙基1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物47)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aR,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物48)，

甲基1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物49)，

7,7'-((4aS,7aS)-六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1,6(2H)-二基)雙(1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸)(化合物50)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物51)，

1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-6-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物52)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸硫酸酐(化合物53)，

乙基1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物54)，

乙基1-環丙基-7-氟-6,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物55)，

6-環丙基-9-氟-7-甲氧基-8-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-4,6-二氫

-2H-1λ3,2λ4-[1,3,2]二氧雜硼雜環己烷并[5,6-c]喹啉-2,2-二基二乙酸酯(化合物56)，

1-環丙基-6,8-二氟-2-((4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物57)，

乙基1-環丙基-7,8-二氟-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物58)，

乙基1-環丙基-8-乙氧基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物59)，

1-環丙基-7,8-二氟-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物60)，

1-環丙基-7-氟-6,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物61)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS,7aS)-1-磺酸酯基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鈉(化合物62)，

乙基1-環丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物63)，

1-環丙基-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物64)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS,7aS)-2-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物65)，

7-((3S,4S)-3-(2-羧基乙基)-4-(羥基氨基)吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物66)，

1-環丙基-6-羥基-8-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物67)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物68)，

1-環丙基-8-乙氧基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物69)，

1-環丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物70)，

7-(3-(2-羧基乙基)-4-(羥基氨基)吡咯烷-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物71)，

7-(3-(3-氨基丙基)-1H-吡咯-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物72)，

甲基1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物73)，

乙基1-環丙基-6,7-二氟-8-羥基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(化合物74)，

(4aS,7aS)-6-(3-羧基-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶6-氧化物(化合物75)，

1-環丙基-6-氟-7-((4aS,7aS)-1-羥基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物76)，

1-環丙基-6,8-二甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物77)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS,7aR)-5-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物78)，

1-環丙基-6-氟-2-羥基-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aR,7aS)-5-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物79)，

7-((4aS,7aS)-1-(2-羧基乙基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物80)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aR,7aS)-5-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物81)，

1-環丙基-6-氟-7-((4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物82)，

1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-3-丙酰基喹啉-4(1H)-酮(化合物83)，

1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS,7aS)-5-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物84)，

1-環丙基-6-氟-2-羥基-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS,7aS)-2-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物85)，

1-環丙基-6-氟-2-羥基-8-甲氧基-4-氧代-7-((4aS,7aS)-5-氧代八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物86)，

(4aS,7aS)-6-(3-羧基-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-基)-1-羥基八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶6-氧化物(化合物87)，

(4aS,7aS)-6-(3-羧基-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-基)-4,4a,5,6,7,7a-六氫-3H-吡咯并[3,4-b]吡啶6-氧化物(化合物88)，

1-環丙基-8-氟-6-甲氧基-7-((4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物89)，

1-環丙基-6,7-二氟-8-羥基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(化合物90)。