[發明專利]膽堿轉運蛋白2的醫藥用途

有效

• 申請號: 202010014844.7
• 申請日: 2020-01-07
• 公開（公告）號: CN111190019B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 季勇;謝利平;宋天宇;趙爽
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;A61K38/17;A61P9/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

膽堿轉運蛋白2的醫藥用途，涉及在心血管領域。主動脈夾層患者主動脈膽堿轉運蛋白2表達顯著上調。細胞及動物水平構建主動脈夾層模型，均發現平滑肌膽堿轉運蛋白2表達升高。在人主動脈平滑肌中敲低膽堿轉運蛋白2，平滑肌收縮型標記物水平下降，合成型標記物及基質金屬蛋白酶升高，出現明顯去分化。過表達膽堿轉運蛋白2能降低基質金屬蛋白酶活性，延緩主動脈夾層進程，提示膽堿轉運蛋白2在主動脈夾層中發揮保護作用，有助于發現主動脈夾層新的標志物。本發明開拓了主動脈夾層新的防治方法，對于主動脈夾層的新型藥物的研制提供了有意義的參考。

技術領域

本發明屬于主動脈夾層防治技術領域，具體涉及調控膽堿轉運蛋白2在主動脈夾層防治中的應用。

背景技術

主動脈夾層是指主動脈內膜撕裂，血液經裂口流入主動脈壁，使中膜從外膜剝離，進而形成依附于血管壁的假腔。主動脈夾層的主要病理特征為血管基質降解以及彈性纖維層斷裂，其病因分為遺傳因素如基質金屬蛋白酶Fibrillin 1、平滑肌肌動蛋白MYH11、TGF信號TGFβR1/2基因突變等，以及環境因素如動脈粥樣硬化、高血壓、吸煙及代謝等。多種發病因素如基質降解升高，尤其是基質金屬蛋白酶2/9表達上調；慢性炎癥；氧化應激；平滑肌細胞凋亡及平滑肌細胞的去分化均參與到主動脈夾層的發生。臨床上用于主動脈夾層治療的藥物如β受體拮抗劑，血管緊張素轉化酶抑制劑和鈣離子通道拮抗劑等療效不確切，大量臨床研究顯示這些一線藥物不能改善主動脈夾層患者血管并發癥的發生率和長期生存率。因此，找尋主動脈夾層新的干預靶點，對于動脈夾層的分子診斷及藥物治療具有重要意義。

血管平滑肌細胞的去分化通常為主動脈夾層血管病變發生的第一步。生理狀態下，血管壁中絕大多數平滑肌細胞均維持在一種收縮靜息狀態，對維持血管張力、形態發揮關鍵作用。而病理狀態下，平滑肌細胞表型轉換為合成型，從而引發血管重塑。合成型平滑肌細胞主要體現在收縮型標記蛋白的顯著下調，基質金屬蛋白酶過度活化從而使胞外基質過度降解，加速增殖遷移。此外，合成型的平滑肌細胞可分泌大量細胞外基質，促進炎癥反應，使血管硬度增加發生血管鈣化。因此明確平滑肌細胞去分化的分子機制，尋找治療手段有效抑制平滑肌的表型轉化十分關鍵。

膽堿轉運蛋白2是一種跨膜蛋白，主要位于細胞膜與線粒體膜上。研究報道在腫瘤細胞中，膽堿轉運蛋白2參與膽堿的轉運，與腫瘤細胞的增殖相關。此外，除了轉運膽堿的功能外，膽堿轉運蛋白2還參與體內的一些免疫反應，比如研究報道膽堿轉運蛋白2在自身免疫性聽力障礙和輸血后急性肺損傷中發揮關鍵的調控作用。我們質譜篩選結果發現，在主動脈夾層患者的病人血管組織中膽堿轉運蛋白2的蛋白水平明顯增加，但是膽堿轉運蛋白2在主動脈夾層血管病變中是否發生調控作用及具體作用機制尚不明確，同時，利用過表達膽堿轉運蛋白2基因治療在主動脈夾層是否發揮治療作用也尚未報道。

發明內容

解決的技術問題：本發明提供一種膽堿轉運蛋白2的醫藥用途，可用于主動脈夾層防治。

技術方案:膽堿轉運蛋白2作為標志物在制備檢測主動脈夾層試劑盒中的應用。

膽堿轉運蛋白2作為標志物在篩選治療主動脈夾層藥物中的應用。

膽堿轉運蛋白2在制備治療主動脈夾層藥物中的應用。

有益效果：在人體樣本、小鼠、細胞疾病模型(主動脈夾層)平滑肌中發現膽堿轉運蛋白2均顯著上調，提示膽堿轉運蛋白2可作為檢測主動脈夾層發生的標記物。通過表達膽堿轉運蛋白2，可有效抑制基質金屬蛋白酶2/9活性升高，從而抑制血管胞外基質過度降解，彈性纖維層斷裂，延緩主動脈夾層疾病進程。過表達膽堿轉運蛋白2，可抑制平滑肌細胞去分化，使收縮型標記物水平恢復，合成型標記物下降，從而恢復平滑肌正常的生理功能，提示膽堿轉運蛋白2本身具有治療作用，其可作為標志物應用于篩選治療主動脈夾層藥物。

附圖說明