[發(fā)明專利]一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010014760.3
• 申請日: 2020-01-07
• 公開（公告）號: CN111150857A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李杰;孫霄;郭魯;商蒙蒙;時(shí)丹丹
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K31/728;A61K9/127;A61K47/54;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑，其特征在于，所述納米級超聲造影劑以脂質(zhì)為殼膜材料，殼膜內(nèi)部包裹有低分子量透明質(zhì)酸和氣態(tài)氟碳；所述脂質(zhì)包含二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸(DSPE-PEG-FOL)；所述納米級超聲造影劑的粒徑為255～497nm。

2.如權(quán)利要求1所述的一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑，其特征在于，所述脂質(zhì)和低分子量透明質(zhì)酸的質(zhì)量比為(5～10):1。

3.如權(quán)利要求1所述的一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑，其特征在于，所述二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸(DSPE-PEG-FOL)的質(zhì)量比為(1～7):(1～4):(1～4)。

4.如權(quán)利要求1所述的一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑，其特征在于，所述氣態(tài)氟碳為全氟丙烷。

5.如權(quán)利要求1所述的一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑，其特征在于，所述納米級超聲造影劑的平均粒徑為342nm。

6.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的一種靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑的制備方法，其特征在于，包括步驟如下：

(1)將甘油與磷酸鹽緩沖液混勻制成水合液，取丙二醇與水合液混勻后，按比例加入二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸(DSPE-PEG-FOL)，得混懸液；

(2)向步驟(1)的混懸液中通入氣態(tài)氟碳置換出空氣，水浴加熱至脂質(zhì)完全溶解得乳濁液；

(3)按比例向步驟(2)脂質(zhì)完全溶解后的乳濁液中加入低分子量透明質(zhì)酸，機(jī)械振蕩80～100s后靜置，取下層液并用磷酸鹽緩沖液稀釋后低速離心，取上層混懸液即得靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)納米級超聲造影劑。

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述水合液中甘油和磷酸鹽緩沖液的體積比為1:9；

優(yōu)選的，步驟(1)中所述丙二醇和水合液的體積比為1:1。

8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)和(3)中所述磷酸鹽緩沖液的組分為：Na₂HPO₄ 8mM，KH₂PO₄ 2mM，pH 7.2；

優(yōu)選的，步驟(2)中所述水浴加熱的溫度為50℃～70℃。

9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述低速離心為200～500rpm離心3～7min；

優(yōu)選的，步驟(3)中所述下層液與稀釋用磷酸鹽緩沖液的體積比為1:3。

10.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的納米級超聲造影劑聯(lián)合超聲輻照在促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞從M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的用途。