[發(fā)明專利]一種1-苯基-3-(吡唑-4-基)丙-2-烯-1-酮衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010012259.3
• 申請日: 2020-01-03
• 公開（公告）號: CN113072501B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發(fā)明（設計）人: 袁瓊;楊羚
• 申請（專利權）人: 武漢科技大學
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26;A61P35/00;A61K31/415
• 代理公司: 北京金智普華知識產(chǎn)權代理有限公司 11401
• 代理人: 張曉博

本發(fā)明提供一種1?苯基?3?(吡唑?4?基)丙?2?烯?1?酮衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。以1?苯基?3?甲基?5?氯吡唑?4?甲醛為起始原料，在堿性條件下與取代苯酚發(fā)生反應，生成中間體1?苯基?3?甲基?5?取代苯氧基吡唑?4?甲醛，然后該中間體再與取代苯乙酮在堿性條件下發(fā)生縮合反應得到1?苯基?3?(吡唑?4?基)丙?2?烯?1?酮衍生物。初步藥理活性篩選的結果表明，本發(fā)明通式所述化合物中，部分化合物對人胃癌細胞(SGC7901)和人肝癌細胞(HepG2)表現(xiàn)出了較強的抗增殖活性。所述的化合物結構通式如下：通式中：R₁、R₂選自氫原子、單取代或多取代甲基、甲氧基、三氟甲氧基。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體涉及一類1-苯基-3-(吡唑-4-基)丙-2-烯-1-酮衍生物、其制備方法及其作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病。據(jù)估計，全球每年新增1500萬癌癥患者，其中20％新發(fā)癌癥病人在中國。因此，抗腫瘤新藥研發(fā)顯得尤其迫切。天然產(chǎn)物是很多臨床藥物的重要源頭，從天然產(chǎn)物中尋找具有抗腫瘤活性的先導化合物是抗癌藥物研究的一個重要的熱點方向。查耳酮是一類以二芳基取代的α，β-不飽和酮(1，3-二芳基丙-2-烯-1-酮)為基本骨架的化合物，表現(xiàn)出廣泛的生物活性，比如抗腫瘤、抗寄生蟲、抗病毒、抗菌、抗炎等多種藥理學性質(zhì)。已有研究表明查耳酮類化合物對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個階段均有顯著作用，包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化和凋亡以及抑制腫瘤的發(fā)生和轉移等。吡唑類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性，尤其是在抗腫瘤藥物方面的應用，目前已經(jīng)有多種含有吡唑結構單元的抗腫瘤藥物上市或進入不同階段的臨床研究階段。風車子抑素A4是強效的微管蛋白抑制劑，其獨特的三甲氧基苯基對保持細胞毒有重要作用。本發(fā)明在調(diào)研國內(nèi)外文獻、專利和課題組前期研究工作的基礎上，針對查耳酮的基本骨架，引入吡唑和三甲氧基苯基結構，進而獲得了新型1-苯基-3-(吡唑-4-基)丙-2-烯-1-酮類抗癌化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類結構新穎并具有抗腫瘤活性的(E)-3-(5-取代苯基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-(取代苯基)丙-2-烯-1-酮衍生物，所述化合物具有如下結構通式(I)：

通式中：

R₁、R₂選自氫原子、單取代或多取代甲基、甲氧基、三氟甲氧基；

本發(fā)明的另一個目的在于提供通式所示(E)-3-(5-取代苯基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-(取代苯基)丙-2-烯-1-酮衍生物的制備方法，具體通過以下步驟實現(xiàn)：

化合物II和III中的R₁和R₂與通式I中定義的R₁和R₂相同。

化合物II在堿性條件下與取代苯酚反應得到化合物III?；衔颕II與取代苯乙酮在堿性條件下反應得到化合物I。

本發(fā)明的再一目的是提供了一種(E)-3-(5-取代苯基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1-(取代苯基)丙-2-烯-1-酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，尤其是在治療人結腸癌相關疾病的藥物中的用途。