[發(fā)明專利]棕色脂肪細胞來源的外泌體的應用

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• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN113069470A
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發(fā)明（設計）人: 鄭莎莎;方祝元
• 申請（專利權）人: 江蘇省中醫(yī)院
• 主分類號: A61K35/35
• 分類號: A61K35/35;A61P1/16
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷

本發(fā)明公開了棕色脂肪細胞來源的外泌體的應用。棕色脂肪細胞來源的外泌體在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的應用，優(yōu)選在制備治療高脂肥胖引起的非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。所述的棕色脂肪細胞來源的外泌體表達標志性蛋白CD63、CD9和TSG101。所提取的棕色脂肪細胞來源的外泌體能夠有效減輕高脂誘導的肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝的重量，肝臟與體積的比值，減輕肝臟中脂肪酸和膽固醇的含量，減小了肝臟，使肝臟中的脂肪合成減緩同時增加了脂肪酸的消耗。這為治療高脂引起的肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝提供了新的途經(jīng)。

技術領域

本發(fā)明涉及棕色脂肪細胞來源的外泌體的應用，具體是棕色脂肪細胞產(chǎn)生的外泌體在肥胖引起的非酒精性脂肪肝治療中的應用。

背景技術

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種常見的肝臟疾病，其定義為在未飲酒或者少量飲酒的情況下在肝臟中5％以上的肝細胞發(fā)生了脂肪堆積。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球14％到27％的人患有脂肪肝。目前對于脂肪肝的藥物治療并不能滿足臨床需求，并且到目前為止，并沒有FDA批準的用于治療較為嚴重的非酒精性脂肪肝的藥物。

棕色脂肪組織是一種產(chǎn)能組織，其能夠通過線粒體中的解偶聯(lián)蛋白UCP1，從而將體內(nèi)儲存的化學能轉化為熱能來維持體溫，即產(chǎn)生非震顫性產(chǎn)熱來維持體溫。同時伴隨著棕色脂肪組織在成人中的重新發(fā)現(xiàn)，同時有研究表明在人體中棕色脂肪的存在與肥胖和糖尿病是負相關的，因此將激活棕色脂肪組織作為一種治療代謝類疾病的方式得到了越來越多的關注。并且近年來的研究表明移植棕色脂肪組織不僅能夠改善高脂誘導的肥胖小鼠的胰島素抵抗，并且也能在不影響進食的情況下降低天生的肥胖小鼠ob/ob(瘦素缺失小鼠)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。然而由于在人體中，棕色脂肪組織與白色脂肪組織呈一個混合的存在狀態(tài)，其主要存在于肩胛骨、腎周和脊柱附近，而且并不像嚙齒類動物一樣具有明顯的可區(qū)分的組織塊，同時移植的脂肪組織的存活率較低，所以通過移植棕色脂肪組織來治療脂肪肝和其他代謝類疾病在人體中具有很大的技術難度。同時利用寒冷等刺激方式激活人體棕色脂肪組織進行產(chǎn)熱消耗能量的方式來進行治療也具有很大程度的局限性，因為一些肥胖人體中并不存在或者只有很少量棕色脂肪，所以其消耗能量的能力有限。近年來的研究表明，棕色脂肪組織除了是一種重要的產(chǎn)熱器官外，其還是一種重要的內(nèi)分泌器官，能過分泌多種的棕色脂肪因子來調(diào)節(jié)全身的代謝穩(wěn)態(tài)。其中外泌體(exosome)作為一種重要的細胞間交流工具得到了越來越多的關注。外泌體攜帶了大量的核酸(miRNA，lncRNA，mRNA)、蛋白質和脂質到達目的細胞進行調(diào)節(jié)，同時其直徑大小符合納米材料的大小，具有較強的遞送信息的能力，同時由于外泌體是內(nèi)源性的，并不會引起身體的免疫反應。但目前尚未見到棕色脂肪細胞來源的外泌體治療脂肪肝的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供棕色脂肪細胞來源的外泌體在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。

本發(fā)明的目的可通過以下技術方案實現(xiàn)：

棕色脂肪細胞來源的外泌體在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，棕色脂肪細胞來源的外泌體在制備治療高脂肥胖引起的非酒精性脂肪肝的藥物中的應用。

所述的棕色脂肪細胞來源的外泌體表達標志性蛋白CD63、CD9和TSG101。粒鏡和電鏡結果表明其平均直徑在100nm左右，同時電鏡結果表明其具有脂雙層結構符合外泌體的特征。

本發(fā)明首次通過動物實驗證明：棕色脂肪細胞分泌的外泌體能夠有效改善高脂引起的肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝，包括減少肝的重量，肝與體重的比值，肝臟切片中脂滴含量下降，脂滴大小減小，肝臟中甘油三酯和總膽固醇的含量下降，同時肝臟中脂肪酸合成相關基因的表達量下降，脂肪酸β氧化相關基因的表達量上升。

本發(fā)明的有益效果是：