[發明專利]穿心蓮內酯在治療主動脈瓣膜鈣化病中的用途

有效

• 申請號: 202010011148.0
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN111096966B
• 公開（公告）日: 2023-08-15
• 發明（設計）人: 許康;董念國;黃玉明;劉名;周廷文
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P9/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 王軍紅;張穎玲

本發明涉及主動脈瓣膜鈣化病的預防和/或治療領域，發明人經研究發現穿心蓮內酯可以有效下調瓣膜間質細胞中成骨分化標志基因RUNX2和ALP的表達，抑制瓣膜間質細胞鈣化，從而抑制或延緩瓣膜鈣化，進而提供了穿心蓮內酯在制備用于預防和/或治療個體主動脈瓣膜鈣化病的藥物中的用途。為采用非手術方法來治療主動脈瓣膜鈣化病提供了新的選擇。

技術領域

本發明涉及主動脈瓣膜鈣化病的預防和/或治療領域，具體涉及穿心蓮內酯在預防和/或治療主動脈瓣膜鈣化病中的用途。

背景技術

穿心蓮內酯(Andrographolide，AGP)是從傳統中草藥穿心蓮中提取的天然二萜類化合物，已被證明具有抗炎，抗動脈粥樣硬化，抗腫瘤活性。研究證明，AGP可以在體內，體外和慢性炎癥模型中產生中等程度的抗炎活性，而不會對胃粘膜產生不良影響。另一項研究證明，AGP可以抑制巨噬細胞中的iNOS(誘導型一氧化氮合酶)蛋白表達。抑制NO的產生被認為是AGP的關鍵治療作用，因為高水平的NO會導致組織損傷。目前，穿心蓮內酯已經被證明在病毒性心肌炎和動脈粥樣硬化有作用，在病毒性心肌炎中，穿心蓮內酯對小鼠心肌有保護作用，使得心肌壞死和炎性細胞浸潤顯著減輕，但是其也并未說明穿心蓮內酯對心肌鈣化有改善作用；在動脈粥樣硬化中，穿心蓮內酯阻止NF-κB活化，從而抑制E-selectin的表達，減輕硬化。但是，對于穿心蓮內酯與主動脈瓣膜鈣化之間的研究，目前尚未見報道。

鈣化是指人體中的某種組織在一些因素的作用下發生壞死，繼而體內的鈣鹽沉積于壞死灶內，使病變局限而趨于穩定的過程。實質上，鈣化是機體對于病變的一種防御性的反應，其有利于壞死灶的清除和炎癥的消退。雖然大多數鈣化是一種防御性反應，但是一些鈣化卻會導致不良后果，例如，前列腺鈣化可能導致前列腺炎的治療困難和易復發等等。

主動脈瓣膜鈣化病(CAVD)，是鈣化性心臟瓣膜病(Calcific?heart?valvedisease,CHVD)的一種。它是一種因心臟主動脈瓣膜鈣化而引起的疾病，會引起栓塞從而導致腦卒中，還可能導致感染性心內膜炎，而嚴重危害人的健康。主動脈瓣膜鈣化病在世界范圍內是一種常見且多發的疾病：在發達國家65歲以上的人群中，超過20％有不同程度主動脈瓣硬化，在我國50歲以上人群中瓣膜鈣化檢出率達12.5％，其中主動脈瓣受累占94.4％。據統計，近年來主動脈瓣膜鈣化病發病率仍呈逐年增高的趨勢。

瓣膜組織中的細胞主要包括有瓣膜內皮細胞(Valvular?endothelial?cells,VEC)、人瓣膜間質細胞(Valvular?interstitial?cells,VIC)、瓣膜前體細胞等。已有研究提出：人瓣膜間質細胞向成骨樣細胞表型轉化所導致的骨基質蛋白和鈣鹽含量增加可能是引發瓣膜鈣化發生的關鍵始動因素之一。

目前，人們認為，CAVD達到了“無可救藥的地步”，主動脈瓣膜鈣化病最主要的治療手段是手術，例如，主動脈瓣置換術、主動脈去鈣化術和經皮穿刺球囊瓣膜成形術等。然而，手術將不可避免地對患者帶來較高的風險，如圍術期死亡率高、遠期效果欠佳，同時還會加重患者家庭的經濟負擔，仍然有許多臨床試驗來驗證一些有前途的藥物干預措施，它們可以停止或減緩其進展。

因此，存在對采用非手術方法來有效治療主動脈瓣膜鈣化病的強烈需求。

發明內容

本發明要解決的問題是如何有效地治療或預防個體主動脈瓣膜鈣化病。

根據上述需求，在第一方面，本發明提供了穿心蓮內酯在制備用于預防和/或治療個體的主動脈瓣膜鈣化病中的用途。

在本發明中，穿心蓮內酯是指CAS號為5508-58-7；分子式為C₂₀H₃₀O₅的物質；其是從傳統中草藥穿心蓮中提取的天然二萜類化合物，其化學結構如圖1A所示。

在本發明中，“預防和/或治療”是指預防和/或延緩疾病或病癥的發生或使之正常化。