[發明專利]輪環藤寧及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010010090.8
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN113072514B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發明（設計）人: 張鍇;謝四維;李永鋒;鄒本立
• 申請（專利權）人: 聯化科技股份有限公司;聯化科技（臺州）有限公司;聯化科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02;C07D487/22
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明公開了一種輪環藤寧及其中間體的制備方法。本發明具體公開了一種如式4所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：在水中，將如式3所示化合物與水合肼進行如下所示的還原反應，即可；其中，X為磷酸或硫酸；當X為磷酸時，n為4/3；當X為硫酸時，n為2。本發明的制備方法成本低，操作簡便，中間體和產物易于純化，收率和純度高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種輪環藤寧及其中間體的制備方法。

背景技術

輪環藤寧(1,4,7,10-四氮雜十二烷，Cyclen)，是一種白色或近乎于白色結晶粉末的化學品。分子式為C₈H₂₀N₄，分子量為172.28。是非常重要的合成診斷試劑盒治療藥物的中間體。其用于清除人體內結石，尤其是在制造核磁共振成像(MRI)，X射線CT，超聲成像等醫學影像技術的造影劑以及惡性腫瘤的放射性藥物治療方面，輪環藤寧及其衍生物均顯示出極其重要的應用價值。而其作為合成金屬離子的大環螯合劑的前體，能與離子構成非常穩定的絡合物，特別是順磁性金屬離子，如與釓離子形成的絡合物應用于醫學診斷領域，不會出現自由離子導致的高毒性，是其所具有的安全特性。現在世界上老齡化越來越嚴重，輪環藤寧的需求量也會越來越大，該化合物具有廣闊的市場前景，但是目前世界上只有少數幾家廠家生產，且產品純度不高。

目前，輪環藤寧的化學合成法主要有Stetter合成法，Richman-Atkins合成法，Weisman合成法，乙二醛縮合法和草酸二乙酯合成法。

Stetter合成法

合成大環多胺的第一個通用的方法是1957年Stetter和Max提出的(Stetter,H.；Marx,J.Chem.Brit.1957,607,59)，Stetter法采用乙二胺二乙酰氯的二對甲苯磺酰胺衍生物與乙二胺在高度稀釋條件下(約0.001mol/L)進行縮合關環，再經還原，去保護得到目標產物。這種方法所需原料不易獲得，而且由于在高度稀釋條件下進行關環，反應收率不高，產能受限制，不適合工業上大量制備，所以現在已很少采用。

Richman-Atkins合成法

多年來人們最喜歡用Richman-Atkins方法(Richman,J.E.；Atkins,T.J.J.Am.Chem.Soc.1974,96,2268)來合成輪環藤寧，它已成為制備輪環藤寧的經典方法。這一方法用二乙基三胺和二乙醇胺分別經對甲苯磺酰化、成鹽、關環、脫保護基、堿化萃取等5步制得輪環藤寧。該方法收率較高，合成量大，是實驗室目前制備輪環藤寧的主要途徑之一。但該方法實驗步驟數多，保護和去保護耗費試劑量大，原子利用率低，操作不便，不是理想的工業化合成路線。

Weisman合成法

上述Richman-Atkins合成法在合成過程中需要將四個對甲苯磺酰基除去，這不符合原子節約的原則。注意到這個缺點之后，Weisman等提出了合成輪環藤寧的新方法(Weisman,G.R.Org.Chem.1997,62,4548)。即二硫代草酰胺與三亞乙基四胺直接反應得到三環雙脒，繼而用氫化二異丁基鋁(DIBALH)進行雙還原，環擴大后得到輪環藤寧，總產率67％。

這個路線不需要保護基，兩步完成，產物收率，純度高，在實驗室尤其容易實現。與Richman-Atkins法比較，溶劑需要量適當，該方法的缺點是初始原料二硫代草酰胺相當昂貴，在反應中還會產生副產物硫化氫，還原步驟中使用的DIBALH價格也比較昂貴，而且對水份敏感，操作時需要格外小心，受以上因素限制，該方法只適合做小量的合成。

乙二醛縮合法