[發明專利]一種羧肽酶抑制劑在制備預防重癥致死性輪狀病毒感染藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010010055.6
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN111110837B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 何海洋;李晉濤;吳玉章
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫大學
• 主分類號: A61K38/56
• 分類號: A61K38/56;A61P31/14
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

本發明涉及一種羧肽酶抑制劑在制備預防重癥致死性輪狀病毒感染藥物中的應用，體外研究中發現羧肽酶抑制劑MCPI能顯著抑制輪狀病毒感染引起的細胞外基質蛋白FN1的破壞。在體內研究中，利用重癥致死性輪狀病毒腹瀉Balb/c小鼠模型，發現羧肽酶抑制劑MCPI能顯著降低輪狀病毒感染引起仔鼠的死亡率。上述實驗結果說明，羧肽酶抑制劑MCPI能夠通過抑制細胞外基質蛋白FN1的破壞引起的腸上皮細胞失巢，從而抑制輪狀病毒感染對腸上皮細胞的破壞，可明顯減輕輪狀病毒感染引起的嚴重后果。故以其為主要活性成分，有望研發出有效預防重癥致死性輪狀病毒感染發生藥物，降低嬰幼兒臨床死亡率。

技術領域

本發明屬于輪狀病毒感染預防性藥物技術領域，涉及一種羧肽酶抑制劑在制備預防重癥致死性輪狀病毒感染藥物中的應用。

背景技術

輪狀病毒(Rotavirus，RV)屬于呼腸弧病毒科，為無胞膜雙鏈RNA(dsRNA)病毒，11條dsRNA各纏繞1分子的RNA依賴RNA多聚酶(VP1)和1分子的鳥苷酸甲基轉移酶(VP3)位于病毒顆粒的核心，編碼12種蛋白質，包括6種結構蛋白(VP1～4、6～7)與6種非結構蛋白(NSP1～6)。輪狀病毒在受體的介導下穿過細胞膜進入細胞，脫掉外層衣殼形成DLP開始復制過程，新生成的病毒dsRNA與蛋白在胞漿中聚集形成病毒質粒，并在其中組裝生成DLP，DLP不具有感染能力，其隨后進入內質網，與新合成的VP4和VP7裝配成具有感染能力的TLP并分泌出宿主細胞，完成病毒的復制過程。

輪狀病毒感染是導致嬰幼兒腹瀉的主要病因，每年引起約1.25億例兒童胃腸炎，導致352,000-592,000例5歲以下兒童因輪狀病毒感染死亡，主要發生在發展中國家。普通的輪狀病毒感染引起的嬰幼兒腹瀉多可經過簡單的對癥治療而痊愈，但是，仍然有1-5％的輪狀病毒患兒對癥治療效果差，腸道癥狀嚴重并出現腸道外并發癥并最終死亡，即出現重癥致死性輪狀病毒感染。這種重癥致死性輪狀病毒感染嚴重威脅患兒生命，但其發生原因目前尚不明確，臨床也尚無有效的預防措施。

羧肽酶抑制劑，是抑制羧肽酶(EC3.4.17)活性的化合物，可用以提高遲發型超敏反應。迄今為止，國內外尚未見羧肽酶抑制劑具有預防重癥致死性輪狀病毒感染方面作用的相關報道。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種羧肽酶抑制劑的新用途，即在制備預防重癥致死性輪狀病毒感染藥物中的應用。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種羧肽酶抑制劑在制備預防重癥致死性輪狀病毒感染藥物中的應用。

一種羧肽酶抑制劑在制備抑制細胞粘附功能減弱的藥物中的應用。

一種羧肽酶抑制劑在制備抑制細胞外基質蛋白FN1破壞的藥物中的應用。

一種羧肽酶抑制劑在制備抑制腸上皮細胞失巢凋亡的藥物中的應用。

優選的，所述的腸上皮細胞包括：空腸上皮細胞和回腸上皮細胞。

優選的，所述羧肽酶抑制劑為MCPI，其氨基酸序列為：QQHADPICNK PCKTHDDCSGAWFCQACWNS ARTCGPYVG，如SEQ ID NO.1所示；該羧肽酶抑制劑是一種全長39氨基酸的蛋白多肽(UniProtKB-P01075(MCPI_SOLTU)，全稱金屬羧肽酶抑制劑(Metallocarboxypeptidase inhibitor)，簡稱羧肽酶抑制劑(Carboxypeptidaseinhibitor)或者MCPI，購自SIGMA公司，貨號SIGMA C0279。

一種預防重癥致死性輪狀病毒感染藥物，其有效成分為一種羧肽酶抑制劑。

一種抑制細胞粘附功能減弱的藥物，其有效成分為一種羧肽酶抑制劑。

一種抑制細胞外基質蛋白FN1破壞的藥物，其有效成分為一種羧肽酶抑制劑。