[發(fā)明專利]一種高選擇性成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010008272.1
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN113072550B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周龍興;易江
• 申請（專利權(quán)）人: 周龍興;易江
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61K31/496;A61K31/444
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所(普通合伙) 32100
• 代理人: 葛雷

本發(fā)明公開了一種高選擇性成纖維細(xì)胞生長因子受體抑制劑和應(yīng)用,具體涉及式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其任何混合物。本發(fā)明的具有式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物及其藥用組合物可應(yīng)用于預(yù)防或治療與FGFR4活性或過量表達(dá)相關(guān)的疾病，也可以和其它藥物聯(lián)合使用用于治療各種相關(guān)疾病，尤其是用于治療各種癌癥，所述癌癥可以是肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、膽管癌、膠質(zhì)瘤或肉瘤。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種FGFR4抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)屬于受體酪氨酸激酶跨膜受體，包括4個受體亞型，分別為FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生存、分化和遷移等多種功能，在人體發(fā)育和成人各項機體功能中發(fā)揮重要作用，如細(xì)胞增殖、分化、創(chuàng)傷修復(fù)和血管生成。諸多研究證實FGFR的擴(kuò)增或過表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌和前列腺癌、宮頸癌等，是腫瘤靶向治療研究的重要靶點。FGFR4是FGFR受體家族中的一員，通過與其配體成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)的結(jié)合，在細(xì)胞膜上形成二聚體，這些二聚體的形成可引起自身細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的酪氨酸殘基磷酸化(Repana,D.；Ross,P.Targeting?FGF19/FGFR4?Pathway:A?Novel?Therapeutic?Strategy?forHepatocellular?Carcinoma.Diseases?2015,3(4),294-305.Molecular?Insights?intothe?Klotho-Dependent,Endocrine?Mode?of?Action?of?Fibroblast?Growth?Factor19Subfamily?Members.Mol.Cell.Biol.2007,27(9),3417-3428.)，從而激活細(xì)胞內(nèi)多個下游信號通路，這些細(xì)胞內(nèi)信號通路在細(xì)胞增殖、生存及抗凋亡過程中起重要作用。FGFR4在許多癌癥中過表達(dá)，是腫瘤惡性侵襲的預(yù)測因素。減少和降低FGFR4表達(dá)能減少細(xì)胞增生和促進(jìn)細(xì)胞凋亡(Adv.Exp.Med.Biol.2012,728:183-194；Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。最近越來越多的研究表明約三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信號通路持續(xù)激活，是導(dǎo)致該部分患者肝癌發(fā)生的主要致癌因素。同時FGFR4表達(dá)或高表達(dá)也和許多其它腫瘤的密切相關(guān)，如胃癌、前列腺癌、皮膚癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。

Nicholes等人，首次證實FGF19在異位位的過表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠的肝臟發(fā)育不良及肝癌后(A?Mouse?Model?of?Hepatocellular?Carcinoma:Ectopic?Expression?ofFibroblast?Growth?Factor?19in?Skeletal?Muscle?of?TransgenicMice.Am.J.Pathol.2002,160(6),2295-2307.)，另外，還有其它研究揭示了FGF19通過激活FGFR4增加肝細(xì)胞增殖誘導(dǎo)HCC(FGF19-Induced?Hepatocyte?Proliferation?Is?Mediatedthrough?FGFR4

Activation.J.Biol.Chem.2010,285(8),5165-5170.).FGFR4作為相當(dāng)一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制劑的開發(fā)具有重大的臨床應(yīng)用潛力。