[發明專利]一種細胞程序性死亡受體1抗體制劑及其用途

有效

• 申請號: 202010008058.6
• 申請日: 2020-01-06
• 公開（公告）號: CN110787292B
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: 方源;韓冬梅
• 申請（專利權）人: 上海復宏漢霖生物技術股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種包含抗細胞程序性死亡受體1單克隆抗體的藥物制劑，所述藥物配制劑包括：抗PD?1單克隆抗體、枸櫞酸?枸櫞酸鈉緩沖液、蛋白保護劑和、表面活性劑、等滲調節劑等成分。本品經過40℃，最長4周的加速實驗，主要檢測指標外觀、濃度、濁度（A350）、pH值、滲透壓、純度等測試等標均無明顯變化，表現出良好的穩定性。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及一種PD-1抗體制劑及其用途。

背景技術

細胞程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)，也稱CD279，是一種重要的免疫抑制分子，屬于免疫球蛋白超家族CD28家族成員，分子量為50～55kD的I型跨膜糖蛋白。PD-1持續性表達在T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、單核細胞以及骨髓細胞的表面。PD-1具有兩個已知配體，PD-L1和PD-L2。目前，研究發現，PD-1與其配體PD-L1結合，可以傳導抑制性的信號，減低淋巴結CD8+T細胞的增生，而且PD-1還可以借由調節Bcl-2基因，控制淋巴結中抗原特異性T細胞的聚積。而阻斷PD-1與PD-L1的結合，可以有效阻止T淋巴細胞抑制信號的產生，從而打破免疫系統對自身組織的外周免疫耐受，促進T淋巴細胞的活化與增殖，以及細胞因子表達。因此研發新型的抗PD-1單克隆抗體，用于癌癥的免疫治療，使其具有更低的毒副作用，更佳的臨床藥效，成為目前的研究熱點，也將給患者提供更多的藥物選擇。

蛋白質(單克隆抗體等)類藥物制劑適合于非腸道給藥，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下注射等給藥方式。其液體制劑使用方便，但穩定性較差，對儲存條件要求較高，一般需在低溫條件下保存。此外液體制劑中蛋白易形成聚體或顆粒，也會導致單抗制劑穩定性下降。通常的藥物制劑中，包含的蛋白質特別是單克隆抗體類藥物，很難在儲藏期內，尤其非冷藏條件下保持良好的物理穩定性、化學穩定性和生物穩定性，因此需要研究針對此類藥物的穩定緩沖液體系。已有報道可在蛋白（單抗）類藥物中加入的穩定劑包括表面活性劑、糖和多元醇、鹽類、氨基酸/氨基酸鹽以及一些大分子化合物。但是抗體類藥物的結構性質各異且易于聚合，目前還缺乏滿足制藥工業需求的穩定的蛋白制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種包含抗PD-1單克隆抗體的藥物制劑。

本發明通過篩選和配方優化研究，首先確定使用枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液作為抗PD-1單抗藥物制劑的優選緩沖體系。具體地該藥物制劑包括抗PD-1單克隆抗體、緩沖液、穩定劑和表面活性劑、以及可選地包含等滲調節劑等成分。

在經篩選的緩沖液體系基礎上，設計單因素試驗，考察蛋白質濃度、pH值以及穩定劑種類及含量、表面活性劑種類及含量、是否添加等滲調節劑等因素對蛋白穩定性的影響。從而優化篩選得出優選的其他制劑組分。

所述藥物制劑中抗PD-1單克隆抗體的含量較佳地為5-50 mg/mL，更佳地為8-30mg/mL，優選地為10.0mg/mL，所述抗PD-1單克隆抗體可選地為具有SEQ ID NO.7所示的重鏈可變區和SEQ ID NO.8所示的輕鏈可變區，優選h1G4抗體（由SEQ ID NO.10所示的重鏈和SEQ ID NO.9所示的輕鏈構成）。

該制劑的緩沖液體系中，所述枸櫞酸-枸櫞酸鈉的濃度較佳地為10-50mM，更佳地為15-30mM，優選地為20mM；所述藥物制劑的pH值較佳地為：pH 5.0-6.5，優選地為：pH 5.5。

本發明制劑還添加蛋白保護劑提供產品的穩定性，選自本領域常規蛋白保護劑，所述蛋白保護劑能夠保護蛋白質藥物的穩定性，并保護蛋白質藥物的功能不受條件變化的影響(例如：冷凍、凍干或其他制備條件的變化)。蛋白保護劑較佳地包括：糖類、蛋白質、氨基酸、聚合物、鹽、胺、表面活性劑等，更佳地包括：蔗糖、甘露醇、或甘氨酸中的一種或多種。所述蛋白保護劑的含量較佳地為：蔗糖、甘氨酸或甘露醇的一種或數種，質量/體積百分含量（g/L）0.5-5%；較佳地為：1-3%蔗糖，或者1%甘氨酸；優選地為：3%甘露醇。