[發(fā)明專利]脫氫蟾蜍色胺的制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010005330.5
• 申請日: 2020-01-03
• 公開（公告）號: CN113072553B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發(fā)明（設計）人: 盧愛黨;崔偉豪;田兆永;王茲穩(wěn);王鐵男;李紅巖;師利
• 申請（專利權）人: 河北工業(yè)大學
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;A01N43/90;A01P1/00;A01P3/00
• 代理公司: 天津翰林知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 12210
• 代理人: 趙鳳英

1.一種脫氫蟾蜍色胺的制備方法，其特征為包括以下步驟：

第一步，以5-甲氧基吲哚為原料經(jīng)酰化反應和酯化反應得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯:

向第一反應器中加入5-甲氧基吲哚和乙醚，0℃條件下滴加草酰氯，反應1-2h后抽濾，將抽濾得到的固體加入第二反應器中，并在0-5℃條件下加入MeOH，反應0.5-1.5h后抽濾，得到化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；

其中，5-甲氧基吲哚：草酰氯摩爾比為1:1.1-1.3，每毫摩爾5-甲氧基吲哚加入1-3mL乙醚,每毫摩爾5-甲氧基吲哚加入7-10mL甲醇；

第二步，化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯經(jīng)硝化反應得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯:

將化合物2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入第三反應器中，控制溫度0-5℃下加入混合酸，反應10-30min后，加水稀釋后得到黃色沉淀，經(jīng)抽濾操作后即可得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；

其中，每毫摩爾2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入混合酸10-16mL；混合酸的組成為濃硝酸和冰醋酸，二者體積比為濃硝酸:冰醋酸＝1:2；體積比為，混合酸：水＝1:1-5；

第三步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯經(jīng)還原后得到化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯:

向第四反應器中加入化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯,控制溫度在0-5℃條件下加入CF₃COOH和Et₃SiH，層析后脫去溶劑,殘留物經(jīng)柱層析提純后用飽和Na₂CO₃調(diào)節(jié)pH為8-10，水相用CH₂Cl₂萃取2-4次，合并有機相并用無水Na₂SO₄干燥,干燥后經(jīng)抽濾、脫溶得化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯；柱層析中層析組分的體積比為，石油醚：乙酸乙酯＝4:1；

其中，每5.39mmol化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯加入15-25mL的CF₃COOH和2-3mL的Et₃SiH；

第四步，化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯經(jīng)還原反應使硝基轉(zhuǎn)化為氨基后發(fā)生分子內(nèi)酰胺化反應關環(huán)得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮:

將化合物2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯、MeOH和H₂O加入到第五反應器中，攪拌狀態(tài)下加入Na₂S₂O₄，20-30℃下反應1-2h，然后加入3M HCl回流2-4h,反應完畢后抽濾，濾液中加NaHCO₃調(diào)節(jié)pH至9-10，水相用CH₂Cl₂萃取，合并有機相并用無水Na₂SO₄干燥,有機相經(jīng)干燥后抽濾、脫溶，殘留物經(jīng)柱層析提純得到化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮；柱層析中，先以層析組分體積比為:石油醚:乙酸乙酯＝4:1的配比進行，再以體積比二氯甲烷：甲醇＝10:1的配比層析；

其中，每毫摩爾2-(5-甲氧基-4-硝基-吲哚啉-3-基)乙酸甲酯加入甲醇體積為5-8mL、水5-10mL、3M鹽酸溶液1.6-2.5mL、Na₂S₂O₄ 2-3mmol；

第五步，化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮通過還原反應使酰胺官能團羰基還原生成化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫吡咯[4,3,2-de]喹啉:

向第六反應器中加入化合物6-甲氧基-1,2,2a,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮和2M的BH₃·SMe₂的四氫呋喃溶液，室溫反應，反應完全后加入10％HCl，加熱回流30min-1h后冷卻至室溫并向反應體系加入飽和NaHCO₃調(diào)節(jié)pH至9-10，水相用CH₂Cl₂萃取，有機相合并后用無水Na₂SO₄干燥，干燥后的有機相經(jīng)抽濾、脫溶后得化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫吡咯[4,3,2-de]喹啉；

其中，6-甲氧基-1,2,2a,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮與BH₃·SMe₂的摩爾比為1：5-40；每毫摩爾6-甲氧基-1,2,2a,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-4(3H)-酮加入5～20％HCl體積為10-50mL；

第六步，對化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫吡咯[4,3,2-de]喹啉結構中的氨基進行選擇性保護得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯:

室溫條件下，將化合物6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫吡咯[4,3,2-de]喹啉、對二甲基氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯和CH₂Cl₂加入到第七反應器中，反應后脫去溶劑，粗品經(jīng)柱層析提純得到化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯；柱層析中，層析組分的體積比為石油醚：乙酸乙酯＝10:1；

其中，6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫吡咯[4,3,2-de]喹啉與對二甲基氨基吡啶、二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:0.2-0.3：1-2，每毫摩爾6-甲氧基-1,2,2a,3,4,5-六氫吡咯[4,3,2-de]喹啉加入二氯甲烷體積為3-10mL；

第七步，化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯在氧化劑作用下發(fā)生氧化脫氫得到化合物6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯:

向第八反應器中加入化合物6-甲氧基-2a,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯、甲苯，控制溫度0-5℃條件下加入2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌后反應30min-1h，反應后脫去溶劑，粗品經(jīng)柱層析提純得到化合物6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯；柱層析中，層析組分的體積比為石油醚：乙酸乙酯＝10:1；

其中，6-甲氧基-2a,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯與2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌的摩爾比為1:1.0-1.2，每毫摩爾6-甲氧基-2a,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(2H)甲酸叔丁酯加入甲苯體積為8-16mL；

第八步，化合物6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯經(jīng)醚鍵斷裂、脫去氨基保護劑后與過量的碘甲烷生成目標產(chǎn)物脫氫蟾蜍色胺，所述化合物脫氫蟾蜍色胺為碘化6-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫吡咯[4,3,2-de]喹啉:

向第九反應器中加入化合物6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯和CH₂Cl₂，在零下78度到零下40度℃氮氣保護條件下，滴加1M BBr₃的二氯甲烷溶液，室溫8-14h后脫去溶劑，然后向殘留液中加入濃度為0.2M的KHCO₃的CH₂Cl₂溶液，隨后控制溫度在0℃下滴加MeOH，繼續(xù)反應1h-3h后脫去溶劑，向殘留物中加入MeOH和MeI待TLC監(jiān)測反應完畢后脫去溶劑，后將粗品通過柱層析提純，得白色固體產(chǎn)物脫氫蟾蜍色胺；柱層析中，層析組分的體積比為，乙腈：甲醇＝10:1；

其中，6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯與BBr₃、KHCO₃的摩爾比為1:2-20:4-14，每毫摩爾6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯加入二氯甲烷體積為20-100mL；每毫摩爾6-甲氧基-4,5-二氫吡咯[4,3,2-de]喹啉-1(3H)甲酸叔丁酯加入甲醇體積為5-20mL及MeI體積為0.2mL-1.0mL。