[發明專利]2-吲哚酮-三唑類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010004680.X
• 申請日: 2020-01-03
• 公開（公告）號: CN111153889B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 孟繁浩;盧國慶;李馨陽;王德普;劉凱利;薛文涵;錢欣畫;趙楠;孫琦;張廷劍;王琳;梁經緯
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;A61K31/4192;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結構的化合物，具體為具有1,2,3?三唑結構的2?吲哚酮類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。所述的2?吲哚酮?三唑類抗腫瘤化合物的結構通式具體如下：。藥理研究顯示，該類化合物對人VEGFR?2酶具有強抑制作用，并對人肺癌H460細胞的增殖有一定的抑制能力。且本發明所提供1,2,3?三唑結構的2?吲哚酮類的制備方法簡單可行，收率較高，易于大規模生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類具有抗腫瘤活性的特定化學結構的化合物，具體為具有2-吲哚酮-三唑類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病，抗腫瘤藥物的研發任重而道遠。近年來，針對腫瘤細胞內特異性靶點設計靶向抗腫瘤藥物已成為新一代抗腫瘤藥物研發的趨勢。許多研究證實，酪氨酸激酶在腫瘤的發生發展過程中發揮著極其重要的作用，它們的異常表達通常導致細胞增殖調節發生紊亂，致使腫瘤發生，并與腫瘤的侵襲、轉移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關。近年來研發的絕大多數靶向抗腫瘤藥物為酪氨酸激酶抑制劑，目前小分子酪氨酸激酶抑制劑已成為藥物研發的一個熱點領域。

根據目前已上市或正在研究的小分子酪氨酸激酶抑制劑的化學結構和核心骨架分類，2-吲哚酮類是一類重要的小分子酪氨酸激酶抑制劑。其主要作用于血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)，通過抑制腫瘤相關血管新生和阻斷刺激腫瘤細胞生長作用，最終可以達到抑制腫瘤生長增殖、轉移的目的。代表藥物有司馬沙尼(Semaxanib)，舒尼替尼(Sunitinib)和Toceranib等。

本發明根據2-吲哚酮類小分子酪氨酸激酶抑制劑的結構特點，在2-吲哚酮核心骨架上創新性引入1,2,3-三唑結構，以期得到抗腫瘤活性更好的全新化合物，現有技術中并未見到相關結構的報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種2-吲哚酮-三唑類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用，此類化合物具有良好抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

一種2-吲哚酮-三唑類抗腫瘤化合物，其結構通式I如下：

其中：

吲哚環上5位R₂取代基團可以為氫原子或氟原子；

苯環上R₁取代基團可以為氫原子、4-氯-3-氟甲基或鄰位、間位或對位取代的甲基、氟原子、氯原子、氰基。

所述的2-吲哚酮-三唑類抗腫瘤化合物，其特征在于，所述的通式Ⅰ的化合物為下述任意一種：

(Z)-3-(4-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A1)；

(Z)-3-(4-(1-(鄰甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A2)；

(Z)-3-(4-(1-(間甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A3)；

(Z)-3-(4-(1-(對甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A4)；

(Z)-3-(4-(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A5)；

(Z)-3-(4-(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A6)；

(Z)-3-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)亞芐基)二氫吲哚-2-酮(A7)；