[發(fā)明專(zhuān)利]抗病毒劑的組合、基于其治療的試劑盒和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201980093074.5
• 申請(qǐng)日: 2019-12-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113473994A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·S·比比拉什維利;A·V·科諾諾夫;A·V·克拉夫琴科;A·L·坎達(dá)津斯卡亞;A·R·西蒙尼揚(yáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 長(zhǎng)效藥物有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/7072
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/7072;A61K31/513;A61P31/18
• 代理公司: 中國(guó)貿(mào)促會(huì)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 譚瑋

本發(fā)明組涉及醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)，具體涉及用于HIV感染治療的組合，包含(i)5'?氨基羰基膦酸酯?3'?疊氮基?3'?脫氧胸苷銨鹽和(ii)選自恩曲他濱和拉米夫定的胞苷類(lèi)似物，藥劑(i)與藥劑(ii)的重量比為從250:1至1:250；涉及包含所述組合和用于使用其的說(shuō)明書(shū)的試劑盒；以及涉及治療包括人的哺乳動(dòng)物中的HIV感染的方法，所述方法通過(guò)向有此需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的所公開(kāi)的組合。本組發(fā)明拓寬了用于HIV感染治療的組合的抗病毒藥物的范圍，以及此類(lèi)治療的更高有效性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)和制藥工業(yè)領(lǐng)域，并且旨在用于治療病毒感染。

更具體地，本發(fā)明涉及抗HIV的組合的抗病毒劑，即5'-氨基羰基膦酸酯-3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷銨鹽(5'-amino carbonyl phosphonate-3'-azido-3'-deoxythymidineammonium salt)(6HP)與恩曲他濱(FTC)或與拉米夫定(3TC)的組合。

發(fā)明背景

HIV感染是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一種長(zhǎng)期存在的感染性疾病。HIV感染對(duì)免疫系統(tǒng)的損害會(huì)進(jìn)展，導(dǎo)致稱(chēng)為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病癥，在這種情況下，患者會(huì)發(fā)展“機(jī)會(huì)性疾病(opportunistic diseases)”：由機(jī)會(huì)性病原體和某些癌癥引起的嚴(yán)重感染。

感染者仍然是終生的傳染源。未經(jīng)治療的HIV感染會(huì)持續(xù)3-10年，并以感染者的死亡告終。

HIV感染的多種臨床表現(xiàn)和出現(xiàn)針對(duì)它的機(jī)會(huì)性疾病，以及該疾病的長(zhǎng)期持續(xù)時(shí)間，使得開(kāi)發(fā)用于治療HIV感染者和AIDS患者的藥物成為必要。現(xiàn)在我們知道的藥物有以下幾類(lèi)：核苷、核苷酸、和非核苷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；蛋白酶和整合酶抑制劑；和融合抑制劑。許多對(duì)HIV其他部位有活性的化合物正在開(kāi)發(fā)中。

病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑是最廣泛使用的。這些包括：齊多夫定(AZT)、拉米夫定(3TS)、恩曲他濱(FTC)、去羥肌苷(DDI)、疊氮膦(phosphazide)、替諾福韋(tenofovir)(TDF)，和其他。

對(duì)于長(zhǎng)期、幾乎終身使用的藥物的需要引起毒性表現(xiàn)和病毒的抗藥性的發(fā)展。根據(jù)一些數(shù)據(jù)，6個(gè)感染周期后發(fā)展出對(duì)齊多夫定(AZT)的抗性，4個(gè)感染周期后發(fā)展出對(duì)拉米夫定(3TS)的抗性，以及10個(gè)感染周期后發(fā)展出對(duì)疊氮膦的抗性[Machardo J.等人Antiviral activity and resistance profile of phosphazide,a novel prodrug ofAZT/NucleosidesNucleotides,1999,V.18,pp.901-906]。使用抗病毒藥物的組合允許通過(guò)影響病毒的不同部位來(lái)更有效地抑制HIV。因此，一些研究[專(zhuān)利RU 2139059 C1,publ.10.10.1999；專(zhuān)利RU2331420 C2，publ.20.08.2008；Perez-Olmeda M.等人，In vitroanalysis of synergism and antagonism of different nucleoside/nucleotideanalogue combinations on the inhibition of HIV 1replication/Journal ofMedical Virology,2009,V.81,pp.211-216]表明，拉米夫定(3TS)或其氟化類(lèi)似物恩曲他濱(FTC)與齊多夫定或疊氮膦或阿巴卡韋或替諾福韋組合可增強(qiáng)第二種組分的作用(協(xié)同效應(yīng))或降低第二種組分的細(xì)胞毒作用，或兼具以上兩種效應(yīng)。然而，所使用的每種組合都有各自的弊端。

拉米夫定與阿巴卡韋的組合的弊端包括：

-對(duì)阿巴卡韋的遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)展[Pokrovsky V.V.等人，Protocols forthe dispensary supervision and treatment of HIV patients/Epidemiology andinfectious diseases,2014,No.6,43p]；